Geen bijwerking van een medicijn, maar de griep zelf: een groot onderzoek heeft oseltamivir bij kinderen gerehabiliteerd

Al twintig jaar wordt er gediscussieerd over de vraag of het antivirale middel oseltamivir (Tamiflu) "neuropsychiatrische bijwerkingen" bij kinderen veroorzaakt, variërend van verwardheid tot hallucinaties, of dat het griepvirus zelf de oorzaak is. Een grootschalig onderzoek van Vanderbilt heeft een antwoord gevonden: bij kinderen met griep gaat behandeling met oseltamivir gepaard met een ~50% lager risico op ernstige neuropsychiatrische bijwerkingen, terwijl bij kinderen die het middel preventief slikten zonder griep, het risico niet hoger is dan de uitgangswaarde. Met andere woorden, de griep, niet Tamiflu, is de oorzaak van het risico. De studie is gepubliceerd in JAMA Neurology.

Achtergrond van de studie

Sinds de "vogel"- en seizoensuitbraken van de jaren 2000 hebben kinderartsen zich een alarmerende vraag gesteld: waarom ontwikkelen sommige kinderen epileptische aanvallen, verwardheid, psychotische episodes en abrupte gedragsveranderingen tegen de achtergrond van de griep – door het virus of door de behandeling? De griep zelf kan het zenuwstelsel aantasten (koortsstuipen, encefalopathie, postinfectieuze psychiatrische verschijnselen) en het risico is groter bij hoge koorts, uitdroging en een ontstekingscascade. Tegen deze achtergrond kwamen gevallen van neuropsychiatrische voorvallen bij kinderen die oseltamivir kregen in de openbaarheid, en kreeg het medicijn de reputatie potentieel "gevaarlijk voor de hersenen".

Farmacologisch gezien heeft oseltamivir geen duidelijke "neuropsychiatrische" doelen: het is een prodrug die virale neuraminidase blokkeert, met beperkte penetratie door de bloed-hersenbarrière bij standaarddoses. Maar de klinische epidemiologie kent het effect van "gemengde indicaties": ernstiger patiënten worden vaak actiever behandeld, wat betekent dat hun initiële risico op complicaties hoger is, ongeacht de therapie. Vandaar het dilemma: als een kind op de tweede of derde dag van de griep epileptische aanvallen of hallucinaties ontwikkelt tijdens het gebruik van Tamiflu, bewijst dit geen causaliteit - de ziekte en de ontstekingsachtergrond zelf zouden de gebeurtenis kunnen hebben veroorzaakt.

Om de knoop door te hakken, hebben we grote, goed ontworpen cohorten nodig met nauwkeurige 'time-matching': vergelijk kinderen in periodes met en zonder bevestigde griep; vergelijk onder degenen die ziek werden degenen die oseltamivir kregen met degenen die dat niet kregen; bekijk afzonderlijk de profylactische kuren bij contacten zonder infectie. Harde eindpunten (ziekenhuisopnames/spoedeisende hulpbezoeken vanwege epileptische aanvallen, encefalitis, psychose, suïcidaal gedrag) zijn ook belangrijk, evenals methoden die systematische fouten minimaliseren (zelfmonitoring binnen één patiënt, rekening houdend met comorbiditeit, leeftijd en seizoen).

De kindergeneeskunde heeft dringend behoefte aan zo'n antwoord: ouders en sommige artsen stellen therapie soms uit vanwege oude "horrorverhalen", hoewel het juist de vroege onderdrukking van virale replicatie is die het risico op complicaties – waaronder neurologische – potentieel vermindert. Als bewezen wordt dat de griep zelf de belangrijkste bijdrage levert aan neuropsychiatrische aandoeningen bij kinderen, en antivirale therapie dit risico niet vergroot, maar juist verkleint, zal dit de aanbevelingen voor vroege toediening versterken en het stigma rond het medicijn helpen wegnemen.

Wat werd er precies getoond

• De griep zelf verhoogt het risico op neurologische en psychiatrische complicaties bij kinderen, vergeleken met kinderen die geen griep hebben gehad.
• Bij mensen met griep verminderde behandeling met oseltamivir het risico op ernstige neuropsychiatrische voorvallen met ongeveer de helft, vergeleken met geen behandeling.
• Profylactische toediening van oseltamivir aan kinderen zonder influenza leidde niet tot een verhoogd risico vergeleken met de uitgangswaarde.

Hoe het onderzoek werd uitgevoerd

De retrospectieve cohortstudie omvatte 692.295 kinderen en adolescenten van 5 tot en met 17 jaar die verzekerd waren via het Medicaid-systeem van Tennessee (observatie: 2016-2020). Tijdens de observatieperiode werden 1.230 ernstige neuropsychiatrische voorvallen geregistreerd (898 neurologische en 332 psychiatrische). 'Ernstige' voorvallen omvatten bijvoorbeeld toevallen, encefalitis, bewustzijnsstoornissen, bewegingsstoornissen, suïcidaal of zelfbeschadigend gedrag, psychose/hallucinaties en ernstige stemmingsstoornissen.

• Onderzoeksopzet en conclusies van de auteurs (PubMed-samenvatting): Tijdens griepperioden gaat oseltamivir gepaard met een verminderd risico op ernstige neuropsychiatrische voorvallen; de resultaten ondersteunen het gebruik van het medicijn ter preventie van complicaties van griep.

Waarom het belangrijk is - en wat er in de praktijk zal veranderen

• Een lang gekoesterde angst wegnemen. Jarenlang stond er op de verpakking van Tamiflu een "zwarte rand" met de waarschuwing voor mogelijke neuropsychiatrische effecten. Nieuw bewijs suggereert dat de griep, en niet het medicijn, de boosdoener is, en dat de therapie daadwerkelijk bescherming biedt.
• Stel de behandeling niet uit. Bij verdenking op influenza bij een kind (met name uit risicogroepen) kan een vroege start van de behandeling met oseltamivir het risico op neurologische/psychiatrische complicaties verminderen.
• Naleving van de aanbevelingen. De auteurs benadrukken: dit versterkt de positie van professionele gemeenschappen (waaronder de AAP) ten aanzien van het voorschrijven van antivirale middelen tegen griep bij kinderen.

Feiten en cijfers die het onthouden waard zijn

• 692.295 kinderen van 5 tot 17 jaar; 4 jaar observatie (2016-2020).
• 1.230 ernstige neuropsychiatrische voorvallen gedurende de periode (≈900 neurologisch en 330 psychiatrisch).
• Bij patiënten met griep vermindert oseltamivir het risico op dergelijke voorvallen met ongeveer 50% vergeleken met geen therapie.

Context van het seizoen 2024/25

Veel centra hebben het afgelopen griepseizoen melding gemaakt van frequentere en ernstigere neurologische complicaties bij kinderen (waaronder toevallen en necrotiserende encefalopathie). Dit is nog een argument om antivirale therapie niet uit te stellen bij een klinisch vermoeden.

Nuances en beperkingen

• Observationeel ontwerp: RCT is ideaal, maar hier is gebruikgemaakt van grote hoeveelheden data uit de echte wereld; er kan nog steeds sprake zijn van verstorende effecten.
• Generaliseerbaarheid: cohorten - Tennessee Medicaid; resultaten moeten worden bevestigd in andere staten/landen en verzekerde populaties.
• Zeldzame gebeurtenissen ≠ nulrisico: Zoals bij elk medicijn zijn individuele reacties mogelijk; controle op symptomen is essentieel. (Maar nieuwe gegevens suggereren dat de balans gemiddeld duidelijk in het voordeel van behandeling uitslaat.)

Wat moeten ouders doen?

• Neem bij de eerste symptomen van griep contact op met uw kinderarts. Het beste kunt u hiermee binnen 48 uur beginnen.
• Stop niet met de behandeling vanwege de 'horrorverhalen' van Tamiflu: bewijs toont beschermende werking op het zenuwstelsel.
• Houd de toestand van uw kind goed in de gaten, net als bij andere ziekten/medicijnen (slaperigheid, toevallen, gedrag). Als u zich zorgen maakt, zoek dan hulp.

Commentaar van de auteurs

De auteurs formuleren hun conclusie botweg: de bron van het risico is influenza zelf, niet oseltamivir. In hun cohort van kinderen met laboratorium-/klinische bevestiging van influenza werd oseltamivir geassocieerd met een ongeveer 50% lager risico op ernstige neuropsychiatrische voorvallen, terwijl profylactisch gebruik zonder influenza het risico niet verhoogde ten opzichte van de uitgangswaarde. Deze resultaten, aldus het team, ondersteunen het gebruik van oseltamivir ter preventie van influenzacomplicaties bij pediatrische patiënten.

Wat de auteurs afzonderlijk benadrukken:

• Drie observaties samen ondersteunen de hypothese van ‘uitlokking’ van gebeurtenissen door het medicijn zelf niet: (1) periodes van griep gaan gepaard met een toename van het risico; (2) tijdens griep gaat de behandeling gepaard met een afname van het risico; (3) zonder griep verhoogt het profylactische oseltamivir het risico niet.
• Praktische betekenis: indien er een klinisch vermoeden bestaat van influenza bij een kind, dient de behandeling niet te worden uitgesteld, vooral niet bij risicogroepen; zorgen over “neuropsychiatrische bijwerkingen” mogen geen belemmering vormen voor tijdige toediening.
• Beperkingen in het ontwerp: Dit is een observationele studie, zij het op een zeer grote basis (≈692.000 kinderen; 1.230 ernstige voorvallen). Resterende confounding is mogelijk, dus de auteurs pleiten voor replicatie in andere populaties. Zeldzame individuele reacties kunnen niet worden uitgesloten - klinische observatie blijft noodzakelijk.

Het uiteindelijke standpunt van de groep: "Onze gegevens komen overeen met de stelling dat griep het risico op ernstige neuropsychiatrische voorvallen vergroot en dat oseltamivir hiertegen beschermt" - en dit zou voor zowel artsen als ouders een leidraad moeten zijn bij het nemen van beslissingen tijdens het griepseizoen.

Conclusie

Big data uit de "echte wereld" hebben een oude mythe ontkracht: oseltamivir veroorzaakt geen neuropsychiatrische verschijnselen bij kinderen - integendeel, in geval van griep vermindert het hun risico met ongeveer de helft. Dit betekent dat het grootste gevaar van het virus zelf komt, en tijdige antivirale therapie is een van de effectieve manieren om dit gevaar te verminderen.

Bron (oorspronkelijke studie): Influenza met en zonder oseltamivirbehandeling en neuropsychiatrische gebeurtenissen bij kinderen en adolescenten, JAMA Neurology, 2025. doi: 10.1001/jamaneurol.2025.1995