Diabetes ontcijferen: hoe de darmmicrobiota het ziekterisico beïnvloedt

In een recent onderzoek gepubliceerd in het tijdschrift Nature Medicine onderzocht een team van wetenschappers meer dan 8.000 metagenomische sequenties van mensen met prediabetes, diabetes type 2 en een normale glycemische status om te bepalen hoe subtype- en stamspecifieke microbiële kenmerken en functies bijdragen aan de pathologische mechanismen van diabetes type 2.

Diabetes type 2 is een snelgroeiend wereldwijd gezondheidsprobleem dat meer dan 500 miljoen mensen wereldwijd treft. De massa en functie van de β-cellen in de pancreas nemen na verloop van tijd af bij patiënten met diabetes type 2, waarbij insulineresistentie vaak gepaard gaat met een lichte systemische ontsteking.

Er zijn aanwijzingen dat het darmmicrobioom een cruciale rol speelt in de stofwisseling en gezondheid van de mens, vaak in wisselwerking met genetische en omgevingsfactoren. Onderzoek heeft ook specifieke kenmerken van darmmicroben geïdentificeerd die verband houden met diabetes type 2.

Veel van deze onderzoeken werden echter uitgevoerd met kleine steekproeven en er werd geen rekening gehouden met factoren als obesitas of metforminegebruik.

Om de rol van subtype- en stamspecifieke functies van het darmmicrobioom op moleculair niveau bij de pathologie van diabetes type 2 te begrijpen, zijn gestandaardiseerde gegevens van een grote populatie nodig.

In deze studie analyseerden de onderzoekers metagenomische gegevens van 10 cohorten personen uit Europa, de Verenigde Staten en China met een normale glycemische status, prediabetes of diabetes type 2 om stamspecifieke functies en moleculaire kenmerken van de darmflora te ontcijferen die mechanistisch bijdragen aan de pathologie van diabetes type 2.

Hoewel eerdere studies specifieke microbiële soorten en microbiële gemeenschappen hebben geïdentificeerd die het metabole risico op diabetes type 2 verhogen, hielden ze geen rekening met het feit dat de pathogenische mechanismen van de microbe stamspecifiek zijn. Zo is de K12-stam van Escherichia coli onschadelijk, terwijl de O157-stam pathogeen is.

De onderzoekers verkregen meer dan 8.000 metagenomische sequentiegegevens uit zes gepubliceerde en vier nieuwe datasets, die betrekking hadden op tien cohorten van mensen met verschillende glycemische status.

Eerst werden de fenotypische gegevens van de cohorten en metagenomische sequenties verwerkt voor standaardisatie. De uiteindelijke onderzoekspopulatie bestond uit 1.851 patiënten met diabetes type 2, 2.770 personen met prediabetes en 2.277 deelnemers met een normale glycemische status.

Om de gegevensset te harmoniseren, werden de diagnostische criteria van de American Diabetes Association gebruikt. Deze omvatten de orale glucosetolerantietest, nuchtere plasmaglucosewaarden, medicijngebruik en risicofactoren zoals de Body Mass Index, maar ook laboratoriumtests op ontstekings- en metabolische factoren.

Eerst werd de associatie tussen de status van diabetes type 2 en de algehele configuratie van het darmmicrobioom beoordeeld. Vervolgens werden regressiemodellen gebruikt om kenmerken op soortniveau en verschillen in de verdeling van microbiële kenmerken tussen groepen te identificeren op basis van de glycemische status.

De onderzoekers voerden ook cohortspecifieke meta-analyses uit om het verband tussen microbiële functies op gemeenschapsniveau, zoals enzymen en biochemische routes, en diabetes type 2 te onderzoeken.

Daarnaast werden gevoelige analyses uitgevoerd om te garanderen dat de geïdentificeerde microbiële kenmerken die verband houden met diabetes type 2 niet gedeeltelijk het gevolg waren van comorbiditeiten.

De studie identificeerde 19 fylogenetisch verschillende soorten met dysbiose bij patiënten met diabetes type 2. Het darmmicrobioom bij patiënten met diabetes type 2 vertoonde een hogere abundantie van Clostridium bolteae en een lagere abundantie van Butyrivibrio crossotus.

Bovendien zijn functionele veranderingen die optreden op het niveau van de microbiële gemeenschap als gevolg van deze dysbiose in verband gebracht met stoornissen in het glucosemetabolisme en pathologie van diabetes type 2.

Andere routes die verband houden met diabetes type 2 en die gepaard gaan met functionele veranderingen op het niveau van de microbiële gemeenschap, omvatten een verminderde butyraatfermentatie en een toegenomen synthese van bacteriële immunogene structurele componenten.

Toen de analyses voor specifieke bacteriestammen werden opgelost, ontdekte het onderzoek ook dat de verbanden tussen de pathologie van diabetes type 2 en het darmmicrobioom heterogeniteit binnen soorten vertoonden.

Stamspecifieke functies zoals horizontale genoverdracht, biosynthese van vertakte aminozuren en functies gerelateerd aan ontsteking en oxidatieve stress droegen aanzienlijk bij aan deze heterogeniteit.

Verschillen in het risico op diabetes type 2 tussen individuen hielden ook verband met de diversiteit binnen dezelfde soort voor 27 soorten darmflora, waaronder Eubacterium rectale, die stamspecificiteit vertoonde op populatieniveau.

Uit het onderzoek bleek dat dysbiose van het darmmicrobioom een functionele rol speelt in de pathogenese van diabetes type 2, met directe betrokkenheid bij mechanismen zoals glucosemetabolisme en boterzuurfermentatie.

Bovendien lieten de resultaten zien dat stamspecifieke functies heterogeen verband houden met de pathologie van diabetes type 2. Dit levert nieuwe inzichten op in de mechanismen waarmee het darmmicrobioom verband houdt met diabetes type 2.