De neus vertelt het eerder dan het geheugen: het verlies van reukvermogen bij Alzheimer begint met de afbraak van noradrenalinevezels

Reuk is een van de meest gevoelige indicatoren voor het begin van de ziekte van Alzheimer. Een nieuw artikel in Nature Communications toont aan dat de sleutel tot vroegtijdig reukverlies niet in de cortex of amyloïde plaques ligt, maar in de "ingang" van het reuksysteem zelf: muizen met amyloïde pathologie verliezen een deel van de noradrenaline-axonen uit de locus coeruleus (LC) in de bulbus olfactorius lang voordat plaques verschijnen, en dit verstoort de geurwaarneming. Het mechanisme is onaangenaam eenvoudig: microglia herkennen een "verwijderingsmerkteken" op deze axonen en fagocyteren ze. Genetische verzwakking van deze "eet" behoudt de axonen - en daarmee ook het reukvermogen. Bij mensen met een prodromaal stadium vinden de auteurs een vergelijkbaar beeld, gebaseerd op de PET-biomarker van microglia en postmortale histologie.

Achtergrond

Vroegtijdig reukverlies is een van de meest consistente voortekenen van neurodegeneratie. Het is bekend bij de ziekte van Parkinson, maar bij de ziekte van Alzheimer (AD) treedt hyposmie vaak op vóór merkbare geheugenverlies. Tot nu toe lag de nadruk op "corticaal-amyloïde": men dacht dat de achteruitgang van de reuk een bijwerking is van Aβ/tau-accumulatie en corticale disfuncties. Het reuksysteem ontstaat echter niet in de cortex, maar in de bulbus olfactorius (OB), en de werking ervan wordt nauwkeurig afgestemd door opstijgende modulerende systemen, voornamelijk de noradrenerge projectie vanuit de locus coeruleus (LC).

LC is het eerste "knooppunt" in de hersenen dat betrokken is bij de ziekte van Alzheimer: volgens postmortale gegevens en neuroimaging wordt de kwetsbaarheid ervan al in de prodromale stadia vastgesteld. Noradrenaline uit LC verhoogt de signaal-ruisverhouding en de "leer"-plasticiteit in de OB; dit betekent dat het verlies van de LC-input de codering van geuren direct kan verstoren, zelfs vóór corticale veranderingen. Tegelijkertijd zijn microglia, de immuuncellen van de hersenen, ter plaatse. Normaal gesproken "snoeien" zij synapsen in en verwijderen beschadigde netwerkelementen, waarbij ze "verwijderingssporen" op membranen herkennen (bijvoorbeeld externe fosfatidylserine). Bij chronische stress en eiwitfalen kan dergelijke "hygiëne" overgaan in overmatige fagocytose, waardoor het netwerk van werkende geleiders wordt beroofd.

Alles bij elkaar vormt dit een alternatieve hypothese voor vroege hyposmie bij AD: niet zozeer plaques, maar een selectieve kwetsbaarheid van de LC→OB-route plus microgliale axonale 'reiniging'. Dit idee is biologisch gezien solide, maar tot voor kort ontbrak het aan direct bewijs voor belangrijke punten:

1. begint het verval met de LC-axonen (en niet met de dood van de LC-neuronen zelf),
2. gebeurt dit heel vroeg en lokaal in de verloskunde,
3. speelt microgliale fagocytose een hoofdrol, en
4. of menselijke correlaties zichtbaar zijn - uit reuktesten, PET-microgliamarkers en histologie.

De doelen van de huidige studie zijn dan ook om structureel bedradingsverlies door de "zwakke activering" van LC te ontrafelen, de bijdragen van amyloïde en immuunklaring te ontrafelen, causaliteit aan te tonen met behulp van genetische remming van fagocytose, en de bevindingen bij muizen te correleren met vroege AD bij mensen. Als de "zwakke schakel" inderdaad langs het LC→OB-pad ligt, opent dit drie praktische richtingen: prodrome netwerkbiomarkers (eenvoudige reuktesten + gerichte bulbaire neuroimaging), nieuwe interventiepunten (modulatie van de "eet-mij"-signaalherkenning van microglia) en een paradigmaverschuiving in vroege diagnose van "alomtegenwoordig amyloïde" naar de kwetsbaarheid van specifieke neurale netwerken.

Wat hebben ze precies gevonden?

• De eerste aantasting vindt plaats in de bulbus olfactorius. In het App NL-GF-model verschijnen de eerste tekenen van LC-axonverlies tussen 1 en 2 maanden en bereiken ze een verlies van ~33% van de vezeldichtheid na 6 maanden; in de hippocampus en cortex begint de afbraak later (na 6-12 maanden). In dit stadium verandert het aantal LC-neuronen zelf niet – het zijn de axonen die lijden.
• Niet "alle modaliteiten in het algemeen", maar selectief LC→OB. Cholinerge en serotonerge projecties in de bulbus olfactorius verdunnen in de vroege stadia niet, wat wijst op de specificiteit van de laesie van het noradrenalinesysteem.
• Gedrag bevestigt het mechanisme. Muizen zijn minder succesvol in het vinden van verborgen voedsel en minder bereid om een geur (vanille) te verkennen vanaf 3 maanden - de vroegste gedragsmanifestatie die in dit model wordt beschreven.
• Geen basale NA, maar een "faserespons". Met behulp van de fluorescerende sensor GRAB_{NE} werd aangetoond dat de geur van zieke muizen een opgewekte afgifte van noradrenaline in de bol veroorzaakt voor verschillende geurstoffen.
• Microglia "eten" LC-axonen. De belangrijkste trigger is de blootstelling van fosfatidylserine aan de axonmembranen; microglia herkennen dit "label" en fagocyteren de vezels. Genetische reductie van fagocytose behoudt LC-axonen en gedeeltelijk de reukzin.

Belangrijk detail: het vroegtijdige verlies van LC-vezels in de bulbus olfactorius is niet geassocieerd met de hoeveelheid extracellulair Aβ die tegelijkertijd wordt geproduceerd. Dit verschuift de focus van de "plaques" naar de kwetsbaarheid van het specifieke netwerk en immuunopruiming. Een poging om het volume van de resterende LC-axonen chemogenetisch te verhogen, herstelde het gedrag niet - het is dus niet alleen een kwestie van zwakke activering, maar van structureel verlies van bedrading.

Wat werd er bij mensen getoond

• PET-signatuur van microglia in de reukregio. Patiënten met prodromale Alzheimer (SCD/MCI) hebben een verhoogd TSPO-PET-signaal in de bulbus olfactorius – vergelijkbaar met muizen met een vroeg stadium van de ziekte. Dit weerspiegelt, afgaande op de vergelijking tussen muis en mens, een hogere dichtheid van microglia, en niet alleen hun "activering".
• Histologie bevestigt het verlies van LC-vezels. In postmortale monsters van de bulbus olfactorius hebben patiënten met vroege Alzheimer (Braak I-II) een lagere NET+ (LC-axonmarker) dichtheid dan gezonde leeftijdsgenoten. In latere stadia neemt de dichtheid niet verder af - het vroege "venster van kwetsbaarheid" is al gesloten.
• Reuktesten "rijpen" samen met het proces. In het prodroom is een neiging tot hyposmie zichtbaar, met een duidelijke diagnose - een betrouwbare verslechtering van de geuridentificatie.

Waarom is dit belangrijk?

• Vroegtijdig diagnostisch venster: Door eenvoudige reuktesten te combineren met gerichte neuroimaging (bijv. TSPO-PET van de bulbus olfactorius) kunnen netwerkspecifieke veranderingen worden gedetecteerd voordat er cognitieve klachten optreden.
• Een nieuw toepassingsgebied voor therapie. Als hyposmie bij Alzheimer wordt veroorzaakt door microgliale fagocytose van LC-axonen, dan zijn de signaalroutes die fosfatidylserine herkennen en axonen 'opeten' de doelwitten. Door dit proces in een vroeg stadium te stoppen, kan de netwerkfunctie mogelijk behouden blijven.
• Paradigmaverschuiving. Niet alle vroege symptomen worden bepaald door amyloïde: de kwetsbaarheid van specifieke neurale netwerken (LC→OB) en 'hygiënische' processen van het immuunsysteem kunnen na verloop van tijd belangrijker worden.

Een beetje fysiologie om de puntjes met elkaar te verbinden

• De locus coeruleus is de belangrijkste bron van noradrenaline voor de voorhersenen; het reguleert waakzaamheid, aandacht, geheugen en sensorische filtering, inclusief reuk. De integriteit ervan is een vroege voorspeller van cognitieve achteruitgang.
• De bulbus olfactorius is de eerste geurvergelijker; noradrenaline uit de LC verfijnt zijn werk, inclusief het leren van geuren. Verlies van input → slechtere signaal-ruisverhouding → hyposmie.
• Microglia zijn de "immuuntuiniers" van de hersenen: normaal gesproken snoeien ze synapsen en verwijderen ze afval. Maar als fosfatidylserine (meestal verborgen in het membraan) op een axon verschijnt, is dat als een "weggooien"-label - en gaat de netwerktak verloren.

Wat betekent dit in de praktijk - vandaag

• Denk aan reukscreening bij mensen met een verhoogd risico (familiegeschiedenis, klachten over "geuren missen") en bij mensen met een lichte cognitieve stoornis. Het is goedkoop en informatief.
• Onderzoeksprotocollen zouden reuktesten en TSPO-PET van de reukbol moeten omvatten als vroege markers van kwetsbaarheid van het netwerk.
• Bij de farmacologie in een vroeg stadium moet niet alleen naar amyloïde/tau worden gekeken, maar ook naar de LC↔microglia↔olfactorische bulbus-as - van receptoren die fosfatidylserine herkennen tot regulatoren van fagocytose.

Beperkingen

• Muis ≠ mens. De onderliggende mechanismen worden in het model getoond; voor mensen is er ondersteunend bewijs (TSPO-PET, postmortale coupes), maar de causale keten moet in klinische studies worden bewezen.
• Kleine menselijke cohorten. TSPO-PET werd uitgevoerd in een kleine groep; de relatie tussen bulbaire signaalniveaus en reukdynamiek moet nog worden opgehelderd.
• De moeilijkheid om microglia aan te pakken. Het is onmogelijk om fagocytose volledig uit te schakelen - de hersenen hebben het nodig. De vraag is hoe de afstemming en de juiste fase van de ziekte verlopen.

Conclusie

Bij Alzheimer kunnen "ontbrekende geuren" een direct gevolg zijn van vroegtijdig verlies van LC noradrenalinevezels in de reukbol, aangestuurd door microglia. Dit opent de deur naar netwerkbiomarkers en vroegtijdige interventie voordat er sprake is van aanzienlijk geheugenverlies.

Bron: Meyer C. et al. Vroeg noradrenerge axonverlies in de Locus Coeruleus leidt tot reukstoornissen bij de ziekte van Alzheimer. Nature Communications, 8 augustus 2025. Open access. https://doi.org/10.1038/s41467-025-62500-8