Darmbacteriën versterken de effecten van kankerimmunotherapie

Ongeveer één op de vijf kankerpatiënten heeft baat bij immunotherapie, een behandeling waarbij het immuunsysteem wordt ingezet om kanker te bestrijden. Deze aanpak is succesvol gebleken bij de behandeling van longkanker en melanomen. In de hoop op het potentieel ervan onderzoeken onderzoekers strategieën om immunotherapie te verbeteren voor kankers die er niet goed op reageren, met als doel meer patiënten te helpen.

Onderzoekers van de Washington University School of Medicine in St. Louis hebben nu ontdekt dat een darmbacteriestam, Ruminococcus gnavus, de effecten van kankerimmunotherapie bij muizen kan versterken. De studie, gepubliceerd in het tijdschrift Science Immunology, biedt een nieuwe strategie om darmmicroben te gebruiken om het onbenutte potentieel van immunotherapie in de strijd tegen kanker te ontsluiten.

"Het microbioom speelt een belangrijke rol bij het mobiliseren van het immuunsysteem van het lichaam om kankercellen aan te vallen", legt hoofdauteur van de studie Marco Colonna, MD, Robert Rock Bellivu hoogleraar Pathologie, uit.

Onze bevindingen werpen licht op één type darmbacterie dat een immunotherapiemedicijn helpt tumoren bij muizen te doden. Het identificeren van deze microbiële partners is een belangrijke stap in de ontwikkeling van probiotica die de effectiviteit van immunotherapiemedicijnen kunnen verbeteren en meer kankerpatiënten ten goede kunnen komen.

Kankerimmunotherapie maakt gebruik van de immuuncellen van het lichaam om tumoren aan te pakken en te vernietigen. Een dergelijke behandeling maakt gebruik van immuuncontrolepuntremmers om de natuurlijke remmen te verwijderen die immuun-T-cellen in toom houden en zo schade aan het lichaam voorkomen. Sommige tumoren gaan dit echter tegen door de aanvallende immuuncellen te onderdrukken, waardoor deze remmers minder effectief zijn.

Colonna en eerste medeauteur Martina Molgor, PhD, zijn eerder een samenwerking aangegaan met collega Robert D. Schreiber, PhD, waarin ze sarcomen bij muizen volledig uitroeiden met behulp van een tweeledige inhibitie-aanpak.

De onderzoekers remden TREM2, een eiwit dat wordt geproduceerd door tumormacrofagen, om te voorkomen dat T-cellen de groeiende tumor aanvallen. Ze toonden vervolgens aan dat het immunotherapiemedicijn effectiever was wanneer TREM2 werd geblokkeerd. De resultaten gaven aan dat TREM2 de effectiviteit van de immunotherapie verminderde.

In het experiment dat de basis vormde voor de nieuwe studie, deden de wetenschappers een verrassende observatie. Muizen zonder TREM2 vertoonden een vergelijkbare positieve reactie op de checkpointremmer wanneer ze werden gehuisvest met muizen die het eiwit wel hadden. Dit resultaat werd bereikt toen de onderzoekers afweken van hun gebruikelijke protocol om de muizen te scheiden voordat ze met de remmer werden behandeld.

Samenleven bij muizen resulteert in een uitwisseling van microben. De onderzoekers speculeerden dat de effecten te wijten zouden kunnen zijn aan een uitwisseling van darmbacteriën.

De onderzoekers werkten samen met Jeffrey I. Gordon, MD, PhD, en eerste coauteur Blanda Di Lucia, PhD, om de microben in de darmen van muizen te bestuderen die succesvol waren behandeld met immunotherapie. Ze ontdekten een toename van Ruminococcus gnavus vergeleken met de afwezigheid van dergelijke microben bij muizen die niet reageerden op de therapie.

R. gnavus is aangetroffen in het darmmicrobioom van kankerpatiënten die goed reageren op immunotherapie, legde Colonna uit. In klinische studies hielpen fecale transplantaties van dergelijke patiënten sommige niet-respondenten om baat te hebben bij immunotherapie.

De onderzoekers, waaronder eerste coauteur en promovendus Daria Khantakova, injecteerden R. gnavus in muizen en behandelden de tumoren vervolgens met een checkpointremmer. De tumoren krompen, zelfs toen TREM2 beschikbaar was als wapen om de effecten van de immunotherapie te verminderen.

Gordon, directeur van het Edison Family Center for Genome Sciences and Systems Biology, merkte op dat er steeds meer bewijs is dat het microbioom immunotherapie versterkt. Het identificeren van relevante soorten, zoals R. gnavus, zou kunnen leiden tot de ontwikkeling van een volgende generatie probiotica die synergetisch zouden kunnen samenwerken met immunotherapie om kankerbehandelingen te verbeteren.

De wetenschappers willen nu begrijpen hoe R. gnavus tumorafstoting bevordert, wat nieuwe manieren zou kunnen opleveren om kankerpatiënten te helpen. Als de microbe bijvoorbeeld tijdens het verteringsproces een immuunactiverende metaboliet produceert, zou dit de mogelijkheid kunnen openen om de metabolieten te gebruiken als immunotherapieboosters.

Microben kunnen ook vanuit de darmen binnendringen en een immuunreactie in tumoren veroorzaken of intestinale T-cellen activeren, die vervolgens naar de tumor migreren en een aanval inzetten, aldus Colonna. Onderzoekers onderzoeken alle drie de mogelijkheden.