APOE4-gen gekoppeld aan vroeg begin van Alzheimer

In een recente studie, gepubliceerd in Nature Medicine, onderzochten onderzoekers de impact van APOE4 (afkorting voor apolipoproteïne E4)-homozygotie op de ziekte van Alzheimer (AD) met behulp van pathologische, klinische en biomarkeranalyse. Ze ontdekten dat APOE4-homozygoten AD-pathologie en verhoogde AD-biomarkerwaarden vertonen vanaf de leeftijd van 55 jaar, wat een aparte variant van AD en een nieuw doelwit voor therapie vertegenwoordigt.

De ziekte van Alzheimer (AD) wordt geassocieerd met zowel zeldzame als veelvoorkomende genetische varianten die bijdragen aan de pathogenese ervan. Mutaties in genen zoals APP, PSEN1 en PSEN2 veroorzaken vroegtijdig optredende autosomaal dominante AD (ADAD), terwijl meerdere andere genen het risico op sporadische AD verhogen. APOE is een significante genetische risicofactor, waarbij APOE4-homozygoten een significant hoger levenslang risico op AD-dementie hebben in vergelijking met heterozygoten of niet-dragers. De voorspelbaarheid van het begin van de symptomen bij APOE4-homozygoten is echter nog niet grondig onderzocht. De voorspelbare volgorde van pathologische, biomarker- en klinische veranderingen bij genetisch bepaalde AD geeft informatie over de pathofysiologie van AD. Hoewel eerdere studies het effect van APOE op biomarkerveranderingen hebben beoordeeld, hebben slechts weinigen het effect van gendosering op AD-biomarkercategorieën bij APOE4-homozygoten geanalyseerd. Inzicht in deze genetische invloeden kan helpen bij de ontwikkeling van geïndividualiseerde preventiestrategieën en behandelmethoden voor astma.

Het doel van deze studie was daarom om pathologische, klinische en biomarkerveranderingen bij personen met APOE4-homozygotie te evalueren om te bepalen of zij geclassificeerd konden worden als een afzonderlijk type genetisch bepaalde dementie, dat mogelijk een van de meest voorkomende monogenetische ziekten vertegenwoordigt.

In deze studie zijn twee afzonderlijke bronnen van menselijke gegevens gebruikt:

1. een neuropathologisch onderzoek waarbij gebruik werd gemaakt van gegevens van hersendonoren van het National Alzheimer's Disease Coordinating Center (NACC) (n = 3.297), en
2. in vivo analyse van vijf klinische cohorten met verschillende biomarkers (n = 10.039).

De studie omvatte personen van het NACC met neuropathologische beoordeling, APOE-haplotypegegevens, klinische beoordeling en informatie over de leeftijd bij aanvang van de ziekte. Daarnaast omvatten vijf klinische cohorten gegevens van het Alzheimer's Disease Neuroimaging Initiative, de A4-studie, de ALFA-studie, het Wisconsin Alzheimer's Disease Prevention Registry en het OASIS3-project. Deze cohorten omvatten een verscheidenheid aan biomarkers, met een focus op preklinische AD. Alle beschikbare klinische diagnose- en APOE-haplotypegegevens werden bij de deelnemers gebruikt.

Voor biochemische analyse werden biovloeistofmetingen uitgevoerd bij 1665 deelnemers op drie locaties. Elecsys-technologie werd gebruikt om Aβ1–42 en pTau181 in cerebrospinaal vocht (CSF) te analyseren, en SIMOA (afkorting voor single-molecule array) voor plasma-pTau en NfL. Aβ1–40-metingen waren op drie locaties niet beschikbaar en Aβ1–42- of Aβ1–40-ratio's werden niet meegenomen.

Voor beeldvorming van de hersenen werd het hippocampusvolume bij 5108 deelnemers beoordeeld met behulp van T1-gewogen MRI (magnetic resonance imaging). Daarnaast werd bij 7490 deelnemers amyloïde PET (positronemissietomografie) gemaakt met behulp van diverse tracers, en ondergingen 1267 deelnemers tau PET-beeldvorming met flortaucipir.

Daarnaast werd in het onderzoek gebruik gemaakt van diverse statistische methoden, waaronder chi-kwadraattoetsen, Kruskal-Wallis-toetsen, paargewijze vergelijkingen, Kaplan-Meier overlevingsanalyse, Cox-regressiemodel en Welch t-toets.

In postmortale gegevens vertoonden APOE4-homozygoten consistent hoge of gemiddelde scores voor veranderingen in AD-neuropathologie in alle leeftijdsgroepen. In-vivo biomarkeranalyse toonde aan dat APOE4-homozygoten significant hogere niveaus van abnormale biomarkers hadden vergeleken met APOE3-homozygoten vanaf 55 jaar en met een bijna volledige penetrantie van abnormale biomarkerniveaus op 65-jarige leeftijd.

Bij APOE4-homozygoten treden symptomen van de ziekte van Alzheimer (AD), milde cognitieve stoornissen, dementie en overlijden eerder op dan bij APOE3-homozygoten. De voorspelbaarheid van het tijdstip waarop symptomen optreden bij APOE4-homozygoten is vergelijkbaar met die bij personen met PSEN1-mutaties en het syndroom van Down.

AD-biomarkers bij APOE4-homozygoten vertoonden vroege afwijkingen, met veranderingen in de Aβ1–42-eiwitniveaus in cerebrospinaalvocht (CSF) en de Centiloid-scores vóór de leeftijd van 50 jaar. Verhogingen in CSF- en plasma-gefosforyleerd tau (pTau)-niveaus werden waargenomen in de vroege jaren 50, ongeveer 10–15 jaar vóór het begin van de symptomen. De niveaus van neurofilament light chain-eiwit namen scherp toe, wat wijst op neurodegeneratie, terwijl de atrofie van de hippocampus eerder begon, wat wijst op een duidelijk traject van APOE4-gerelateerde biomarkers. Geïntegreerde modellering bracht overeenkomsten aan het licht in biomarkerveranderingen tussen APOE4-homozygoten, ADAD en het syndroom van Down, met opmerkelijke verschillen in hippocampale atrofie. Biomarkerveranderingen in het AD-dementiestadium vertoonden geen significante verschillen tussen APOE-haplotypen, wat duidt op consistentie van pathologie ongeacht genotype en leeftijd. Bovendien werden duidelijke effecten van gendosering gevonden bij APOE3- en APOE4-heterozygoten wat betreft neuropathologie, cognitieve veranderingen, leeftijd bij overlijden en biomarkerprofielen.

Ondanks de grootschalige analyse van APOE4-homozygoten wordt de studie beperkt door bias door gemakssteekproeven, evenals door variabiliteit tussen datasets, ontbrekende Aβ1–40-gegevens, cross-sectioneel ontwerp en overwegend blanke demografische gegevens van de deelnemers. Toekomstige studies zullen prioriteit geven aan de inclusie van diverse populaties om de impact van APOE4 op het risico op AD volledig te begrijpen.

Concluderend levert de studie overtuigend bewijs dat APOE4-homozygoten een specifieke genetische manifestatie van de ziekte van Alzheimer vertegenwoordigen. Deze bevinding heeft belangrijke implicaties voor de volksgezondheid, genetische counseling voor dragers en de richting van toekomstige onderzoeksinitiatieven.