Antitumorvaccin tegen KRAS-‘afbraak’: eerste bemoedigende resultaten bij alvleesklier- en darmkanker

De definitieve resultaten van de fase 1 AMPLIFY-201-studie zijn gepubliceerd in Nature Medicine: het kant-en-klare amfifiele vaccin ELI-002 2P, gericht tegen KRAS-mutaties (G12D en G12R) en rechtstreeks toegediend aan de lymfeklieren via albuminetransport, induceerde krachtige en langdurige T-celreacties bij patiënten met alvleesklier- en colorectale kanker met minimale restziekte na lokale behandeling. De sterkte van de immuunrespons correleerde met de klinische uitkomsten: bij patiënten met een "hoge" T-respons werden de mediane overleving zonder radiologisch recidief en de totale overleving niet bereikt, terwijl deze bij "lage" patiënten respectievelijk 3,02 maanden en 15,98 maanden bedroeg. Er werden geen nieuwe veiligheidssignalen geïdentificeerd.

Achtergrond

• Een grote onvervulde behoefte. Na een "radicale" behandeling komt alvleesklierkanker (PDAC) zeer vaak terug: in sommige gevallen ervaart ≈60-80% van de patiënten een recidief in de eerste 1-2 jaar. In veel gevallen kan recidief eerder worden gedetecteerd met ctDNA-MRD dan met beeldvorming – een positieve ctDNA-status voorspelt consequent een snelle recidief en een slechtere overleving.
• Waarom KRAS? KRAS-drivermutaties komen voor bij >85-90% van de PDAC-patiënten en ongeveer ~50% van de colorectale kankers; bij PDAC-subtypes komen G12D (~40-45%) en G12R (~10-17%) het meest voor. Dit betekent dat het richten op de immuunrespons op deze "publieke" neoantigenen potentieel een groot deel van de patiënten kan bestrijken.
• Waarin verschilt het vaccin van "KRAS-pillen"? KRAS G12C-remmers werken slechts bij een zeldzaam deel van de PDAC-patiënten (~1-2%), en voor G12D/G12R bevinden chemische remmers zich nog in de beginfase van de studies (bijv. MRTX1133). Daarom lijkt de vaccinstrategie – het stimuleren van T-cellen om de meest voorkomende KRAS-varianten te herkennen – praktisch bij PDAC/CRC.
• Het toepassingsvenster is 'minimale restziekte '. De logica is dat wanneer de tumor niet langer zichtbaar is, maar ctDNA/biomarkers sporen van ziekte aangeven, het voor het immuunsysteem gemakkelijker is om microscopisch kleine laesies te 'pakken'. Daarom werden MRD+-patiënten na lokale behandeling geïncludeerd met AMPLIFY-201.
• Afgifte aan de lymfeklieren door middel van "albuminelift". In ELI-002 worden de KRAS-peptideantigenen (G12D/R) en het CpG-7909-adjuvans amfifiel gemaakt: de lipide "staarten" hechten zich aan albumine en "leveren" het complex af aan de lymfeklieren, waar een krachtigere T-respons ontstaat dan bij conventionele peptidevaccins. Dit platform ("albuminelifting") werd preklinisch en in een vroeg stadium gevalideerd.
• Waarom "kant-en-klaar" en niet gepersonaliseerd? Gepersonaliseerde mRNA-vaccins voor PDAC hebben al immunogeniciteit aangetoond, maar vereisen individuele patiëntproductie en tijd. ELI-002 maakt gebruik van kant-en-klare "publieke" KRAS-epitopen, waardoor het potentieel gemakkelijker en sneller opschaalbaar is — een belangrijk pluspunt voor adjuvante therapie.
• Hoe staat de kliniek er nu voor? Fase 1 AMPLIFY-201 (ELI-002 2P) in Nature Medicine toonde een hoge T-respons en de associatie ervan met uitkomsten bij patiënten met PDAC/CRC na lokale behandeling. Fase 1/2 AMPLIFY-7P (een uitgebreide versie met 7 peptiden) is gaande met randomisatie versus observatie.

Wat is dit vaccin en hoe werkt het?

ELI-002 2P zijn amfifiele peptide-antigenen tegen mutant KRAS (G12D, G12R) + amfifiel adjuvans CpG-7909. Aan de moleculen zijn lipidestaarten "genaaid", die zich binden aan albumine en het complex van de injectieplaats naar de lymfeklieren transporteren, waar het antigeen wordt opgevangen door dendritische cellen. Zo ontstaat een sterkere CD4⁺/CD8⁺-respons dan bij conventionele peptidevaccins. KRAS is een handig doelwit: drivermutaties komen voor bij ongeveer 93% van de PDAC- en ongeveer 50% van de colorectale kankercellen, worden herkend door veel HLA-allelen en gaan zelden "verloren" tijdens de tumorontwikkeling.

Ontwerp AMPLIFY-201

De studie omvatte 25 patiënten (20 PDAC, 5 CRC) na radicale lokale behandeling, die geen tumortekenen op de beelden vertoonden, maar minimale restziekte (MRD⁺) overbleef - volgens ctDNA en/of tumormarkers (CA19-9, CEA). Het vaccin werd als monotherapie toegediend. Op de cut-offdatum (24 september 2024) bedroeg de mediane follow-up 19,7 maanden; de protocolbezoeken werden in augustus 2024 afgerond.

Belangrijkste resultaten

• Immunogeniciteit. 84% (21/25) van de patiënten ontwikkelde mKRAS-specifieke T-celreacties; 100% reageerde op de twee maximale doses adjuvans. 71% induceerde zowel CD4⁺- als CD8⁺-reacties; de meerderheid vertoonde een cytotoxisch profiel (granzyme B, perforine) en geheugen.
• Drempelwaarde voor "effectieve" respons. ROC-analyse identificeerde een drempelwaarde van een 9,17-voudige toename in T-respons (ten opzichte van de uitgangswaarde). Bij patiënten boven de drempelwaarde werd de mediane radiologische recidiefvrije overleving niet bereikt versus 3,02 maanden "onder de drempelwaarde" (HR 0,12; p = 0,0002); de mediane totale overleving werd niet bereikt versus 15,98 maanden (HR 0,23; p = 0,0099).
• Antigeenverspreiding. In 67% van de gevallen werd antigeenverspreiding waargenomen – de aanwezigheid van T-cellen op individuele tumorantigenen die niet in het vaccin zaten. Dit wijst erop dat de primaire aanval op KRAS de antitumorimmuniteit breder heeft gemaakt.
• Veiligheid: Er zijn geen nieuwe toxiciteitssignalen vastgesteld tijdens uitgebreid toezicht.

Waarom is dit belangrijk?

Alvleesklierkanker en sommige colorectale tumoren met KRAS-mutaties reageren slecht op immunotherapie en recidiveren vaak, zelfs na een radicale behandeling. Hier wordt een realistische strategie voor onderhoudstherapie van MRD⁺-patiënten getoond: een gestandaardiseerd vaccin dat geen langdurige productie vereist, met een duidelijke afgifte aan de lymfeklieren en een biomarker die voordelen biedt (T-responsamplitude ≥ 9,17×). Dit onderscheidt ELI-002 van gepersonaliseerde neoantigeenvaccins, die effectief zijn maar moeilijk te produceren.

Wat dit niet bewijst (beperkingen)

Dit is een kleinschalige, niet-gerandomiseerde fase 1-studie; sommige patiënten kregen vervolgtherapie toen hun biomarkers stegen, wat de uitkomsten mogelijk heeft beïnvloed. De associatie van sterke T-respons → klinisch voordeel is overtuigend, maar gerandomiseerde fase 2/3-studies zijn nodig, inclusief in combinatie met chemotherapie/immunotherapie en voor andere KRAS-varianten.

Wat nu?

De auteurs benadrukken het potentieel van vroege interventie in het MRD-venster en het testen van combinaties (bijv. controlepunten), vooral omdat sommige patiënten zonder radiologische terugval na vaccinatie een vervolgbehandeling ondergingen. Een verder klinisch programma loopt (NCT04853017). Tegelijkertijd riepen onafhankelijke experts op tot een zorgvuldige interpretatie van de fase 1-resultaten en het wachten op gerandomiseerde bevestiging.

Bron: Nature Medicine, 11 augustus 2025 - Op lymfeklieren gericht, mKRAS-specifiek amfifiel vaccin bij alvleesklier- en colorectale kanker: eindresultaten van de fase 1 AMPLIFY-201-studie.