Zilt

Zilt is een antitrombotisch geneesmiddel en behoort tot de groep van bloedplaatjesaggregatieremmers.

Indicaties Zilta

Het wordt gebruikt om het optreden van atherotrombotische symptomen bij personen te voorkomen:

• die een hartinfarct hebben gehad (de behandeling moet binnen een periode van enkele dagen tot 35 dagen na het ontstaan ervan worden gestart);
• die een ischemische beroerte hebben gehad (de behandeling moet binnen 7 dagen, maar uiterlijk binnen zes maanden na het ontstaan ervan, worden gestart);
• bij wie een pathologie in de perifere slagaders was vastgesteld (arteriële laesie, alsmede vasculaire atherotrombose in de benen).

Ter preventie ook voor mensen met ACS:

• zonder ST-segmentelevatie (bij de ontwikkeling van instabiele angina pectoris of een myocardinfarct zonder aanwezigheid van een Q-golf). Deze categorie omvat ook personen bij wie een stent is geplaatst tijdens een percutane coronaire angioplastiek; samen met aspirine;
• bij een acuut myocardinfarct, wanneer er sprake is van een verhoging van het ST-segmentniveau - samen met aspirine; personen die behandeld worden met standaardmedicijnen en die een trombolytische behandeling nodig hebben.

Het medicijn wordt ook gebruikt voor de preventie van trombo-embolische en atherotrombotische verschijnselen tijdens atriumfibrilleren.

Voor bovenstaand doel wordt clopidogrel in combinatie met aspirine voorgeschreven aan personen met atriumfibrilleren die ten minste één risicofactor voor vaataandoeningen hebben. Bovendien hebben deze personen contra-indicaties voor het gebruik van fyllochinonantagonisten en tegelijkertijd een laag risico op bloedingen.

Vrijgaveformulier

Verkrijgbaar in tabletten, 7 stuks in een blisterverpakking. In een aparte verpakking - 4 van dergelijke blisters.

Farmacodynamiek

De stof clopidogrel remt selectief het proces van ADP-synthese met een receptor die zich op de bloedplaatjes bevindt en ook de daaropvolgende activering van het GP IIb/IIIa-complex (als gevolg van de werking van ADP) en verhindert daarmee de mogelijkheid van bloedplaatjesaggregatie.

Om een actieve remmer van het bloedplaatjesaggregatieproces te verkrijgen, is biotransformatie van de stof clopidogrel vereist. Deze component remt ook de bloedplaatjesaggregatie die door andere agonisten wordt veroorzaakt, door de toename van de bloedplaatjesactiviteit onder invloed van het vrijgekomen ADP-element te blokkeren. De actieve component van het geneesmiddel bindt zich onomkeerbaar aan de ADP-receptoren van bloedplaatjes. Hierdoor raken bloedplaatjes die aan clopidogrel zijn blootgesteld, beschadigd vóór het einde van hun levenscyclus. Tegelijkertijd vindt het herstel van de normale bloedplaatjesfunctie plaats met een snelheid die vergelijkbaar is met de snelheid waarmee bloedplaatjes worden vernieuwd.

Vanaf de eerste dag van herhaald dagelijks gebruik van het geneesmiddel (75 mg) is er een merkbare remming van de ADP-geïnduceerde bloedplaatjesaggregatie. Dit effect neemt geleidelijk toe en stabiliseert vervolgens binnen 3-7 dagen. Bij een evenwichtstoestand ligt de gemiddelde remming van het aggregatieproces onder invloed van een dagelijkse dosis van 75 mg tussen 40 en 60%. De bloedingsduur en de bloedplaatjesaggregatie keren gemiddeld 5 dagen na afloop van de behandeling terug naar hun oorspronkelijke waarden.

Farmacokinetiek

Na herhaalde orale toediening van Zilt in een dagelijkse dosis van 75 mg wordt clopidogrel snel geabsorbeerd. De piekplasmaconcentraties van onveranderd geneesmiddel (ongeveer 2,2-2,5 ng/ml na een eenmalige orale dosis van 75 mg) worden ongeveer 45 minuten na toediening bereikt. De absorptiesnelheid bedraagt ten minste 50%, gebaseerd op de hoeveelheid afbraakproducten van het geneesmiddel die in de urine wordt uitgescheiden.

Clopidogrel circuleert samen met het inactieve hoofdafbraakproduct in de bloedbaan. Ze worden reversibel (in vitro) gesynthetiseerd met plasma-eiwitten – respectievelijk voor 98% en 94%. Deze verhouding blijft onverzadigbaar tijdens de werking in vitro binnen een breed scala aan verschillende concentraties.

Clopidogrel ondergaat een uitgebreid levermetabolisme. In vitro en in vivo zijn er twee belangrijke metabole routes van de stof: de ene wordt gemedieerd door esterasen en veroorzaakt hydrolyse, resulterend in de vorming van een inactief carbonzuurderivaat (het is goed voor 85% van alle circulerende plasma-afbraakproducten). De tweede route is een werking met de deelname van enzymen van het hemoproteïne P450-systeem. Aanvankelijk wordt clopidogrel omgezet in een intermediair afbraakproduct: 2-oxo-clopidogrel. Naarmate het verder wordt gemetaboliseerd, wordt dit element omgezet in een thiolderivaat, dat een actief afbraakproduct is. In vitro wordt deze metabole route gemedieerd door de enzymen CYP3A4 met CYP2C19 en CYP1A2 met CYP2B6. Het in vitro geïsoleerde thiolderivaat wordt irreversibel en vrij snel gesynthetiseerd met receptoren op bloedplaatjes, waardoor aggregatie met deze receptoren wordt voorkomen.

Na orale toediening van een enkele dosis Zilt (75 mg) bedraagt de halfwaardetijd van het actieve bestanddeel ongeveer 6 uur. Het belangrijkste circulerende afbraakproduct heeft een halfwaardetijd van 8 uur (bij eenmalige of herhaalde inname).

Wanneer een dosis van een geneesmiddel met een 14C-index oraal wordt ingenomen, wordt ongeveer 50% van de stof uitgescheiden via de urine en nog eens 46% via de feces binnen 120 uur na toediening.

[ 1 ]

Dosering en toediening

Clopidogrel wordt eenmaal daags ingenomen in een dosering van 75 mg, ongeacht de voedselinname.

Voor mensen met ACS:

• Bij afwezigheid van ST-segmentstijging begint de behandeling met een eenmalige oplaaddosis van 300 mg, gevolgd door 75 mg eenmaal daags (in combinatie met aspirine in een dosis van 75-325 mg per dag). Omdat het gebruik van aspirine in sterkere doses de kans op bloedingen vergroot, mag de dosering niet hoger zijn dan 100 mg. Er is geen informatie over de optimale behandelingsduur. De resultaten van klinische tests suggereren dat het meest geschikte regime een kuur is met een duur van maximaal 1 jaar. Het maximale effect van het geneesmiddel wordt waargenomen na 3 maanden behandeling;
• Personen met een acuut myocardinfarct, waarbij een toename van het ST-segment wordt waargenomen: neem het geneesmiddel 75 mg eenmaal daags in, beginnend met een oplaaddosis van 300 mg, al dan niet in combinatie met aspirine en trombolytica. Personen ouder dan 75 jaar dienen de behandeling te starten zonder oplaaddosis. Een complexe behandeling dient zo snel mogelijk na het optreden van de symptomen van de aandoening te worden gestart en gedurende ten minste 1 maand te worden voortgezet. Bij deze categorie patiënten zijn de voordelen van het gebruik van Zilt in combinatie met aspirine gedurende een periode langer dan 4 weken niet onderzocht.

Mensen met atriumfibrilleren moeten het medicijn innemen in een dosering van 75 mg eenmaal daags. Aspirine wordt ook gebruikt in combinatie met het medicijn (in een dagelijkse dosering van 75-100 mg).

Als een dosis wordt gemist:

• indien er minder dan 12 uur zijn verstreken sinds het tijdstip waarop het geneesmiddel gewoonlijk wordt ingenomen, moet de gemiste dosis onmiddellijk worden ingenomen en moet de volgende dosis op het normale tijdstip worden ingenomen;
• Als er meer dan 12 uur tussen de tabletten zit, moet de patiënt de volgende tablet op het gebruikelijke tijdstip innemen. Het is verboden de dosis te verdubbelen om de gemiste tablet in te halen.

[ 3 ]

Gebruik Zilta tijdens zwangerschap

Omdat er geen informatie is over de effecten van clopidogrel op zwangere vrouwen, is het geneesmiddel gedurende deze periode gecontra-indiceerd.

Er zijn ook geen gegevens over de overgang van clopidogrel naar de moedermelk. Daarom moet de borstvoeding worden gestaakt tijdens het gebruik van dit geneesmiddel.

Er werd geen negatieve invloed van Zilt op de vruchtbaarheid van proefdieren vastgesteld.

Contra

Tot de contra-indicaties behoren:

• overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel van het geneesmiddel of voor andere hulpstoffen;
• ernstige leverfunctiestoornissen;
• acute vorm van bloeding (bijvoorbeeld intracraniële bloeding of zweer);
• Er is geen informatie over het gebruik van het medicijn tijdens de kindertijd of adolescentie.

Bijwerkingen Zilta

Het gebruik van het medicijn kan bepaalde bijwerkingen veroorzaken:

• Aandoeningen van de lymfe- en systemische bloedstroom: ontwikkeling van leukopenie, neutro- (inclusief ernstige vormen), granulocyto-, pancyto- of trombocytopenie (ook ernstig), evenals eosinofilie. Daarnaast kunnen TTP, anemie (zowel normaal als aplastisch), agranulocytose en verworven hemofilie worden waargenomen;
• Immuunmanifestaties: ontwikkeling van serumziekte en anafylactoïde symptomen. Kruisintolerantie tussen thienopyridines (bijv. prasugrel of ticlopidine) kan ook ontstaan;
• psychische stoornissen: gevoel van verwarring, evenals het optreden van hallucinaties;
• reacties van het zenuwstelsel: bloedingen in de schedel (soms leidend tot de dood), paresthesie, duizeligheid, smaakpapillenstoornissen en hoofdpijn;
• problemen met de gezichtsorganen: bloedingen in de ogen (in het bindvlies, maar ook netvlies- of oogbloedingen);
• manifestaties in het vaatstelsel: ernstige bloedingen, het optreden van vasculitis, hematomen, bloedingen uit een operatiewond, evenals een daling van de bloeddruk;
• aandoeningen van het ademhalingsstelsel, de borstbeenorganen en het mediastinum: neusbloedingen, evenals bloedingen in het gebied van de luchtwegen (bloedingen in de longen, evenals hemoptysis), bronchiale spasmen, fibroserende alveolitis en eosinofiele pneumonie;
• Symptomen in het maag-darmkanaal: bloedingen in dit gebied, buikpijn, diarree, dyspeptische verschijnselen, gastritis, een opgeblazen gevoel, evenals braken en ulceratieve pathologie in de maag of twaalfvingerige darm. Daarnaast ontwikkelen zich misselijkheid, retroperitoneale bloedingen, gastro-intestinale en retroperitoneale bloedingen (fatale bloedingen), evenals stomatitis en pancreatitis met colitis (inclusief de lymfocytaire of ulceratieve vorm);
• verschijnselen van de galwegen en de lever: acute leverfunctiestoornissen, hepatitis, evenals afwijkende waarden van functionele leverparameters;
• Verschijnselen in de onderhuid en de huid: huiduitslag, onderhuidse bloedingen, jeuk, purpura en bulleuze dermatitis (TEN, erythema multiforme en Stevens-Johnson-syndroom). Daarnaast ontwikkelen zich angio-oedeem, erythemateuze huiduitslag, urticaria, geneesmiddelintolerantiesyndroom, geneesmiddelachtige huiduitslag met eosinofilie, evenals algemene symptomen (het zogenaamde DRESS-syndroom) en lichen planus of eczeem;
• bindweefsel en botstructuur met spieren: ontwikkeling van myalgie, hemarthrose, artralgie of artritis;
• aandoeningen van het urinewegstelsel en de nieren: ontwikkeling van glomerulonefritis of hematurie, evenals een verhoging van de creatininespiegels;
• systemische aandoeningen: koortsachtige toestand;
• veranderingen in de uitslagen van instrumentele en laboratoriumtests: een afname van het aantal bloedplaatjes met neutrofielen, evenals verlenging van de bloedingstijd.

[ 2 ]

Overdose

Als gevolg van een overdosis kan de bloedingsperiode langer duren en kunnen er zich verdere complicaties voordoen.

De behandeling is gericht op het elimineren van de symptomen van de aandoening. Het medicijn heeft geen tegengif. Indien onmiddellijke correctie van langdurige bloedingen noodzakelijk is, kunnen de effecten van het medicijn worden geëlimineerd door bloedplaatjestransfusie.

Interacties met andere geneesmiddelen

Orale anticoagulantia.

Combinatietherapie met deze geneesmiddelen wordt afgeraden, omdat een dergelijke combinatie de bloedingsintensiteit kan verhogen. Hoewel het gebruik van clopidogrel in een dagelijkse dosis van 75 mg geen invloed heeft op de farmacokinetiek van S-warfarine of de INR bij mensen die langdurig met warfarine worden behandeld, verhoogt het gecombineerde gebruik van deze geneesmiddelen de kans op bloedingen vanwege de aanwezigheid van onafhankelijke effecten op het hemostaseproces.

Geneesmiddelen die de activiteit van glycoproteïne IIb/IIIa remmen.

Clopidogrel moet met voorzichtigheid worden gebruikt bij patiënten met een verhoogd risico op bloedingen als gevolg van een operatie, trauma of andere aandoeningen, in combinatie met middelen die glycoproteïne IIb/IIIa remmen.

Aspirine.

Aspirine heeft geen invloed op de ADP-geïnduceerde bloedplaatjesaggregatie door clopidogrel, maar clopidogrel versterkt wel het effect van aspirine op de collageen-geïnduceerde bloedplaatjesaggregatie. Hoewel het gecombineerde gebruik van 500 mg aspirine tweemaal daags gedurende de eerste dag geen significante toename van de bloedingstijd veroorzaakte, neemt deze wel toe door het gebruik van clopidogrel. Omdat aspirine en clopidogrel een wisselwerking kunnen hebben, waardoor de kans op bloedingen toeneemt, is voorzichtigheid geboden bij het gecombineerde gebruik van deze geneesmiddelen. Er zijn echter gegevens over het parallelle gebruik van Zilt met aspirine gedurende maximaal 12 maanden.

Heparine.

Omdat de interactie van geneesmiddelen met heparine de kans op bloedingen vergroot, moeten deze geneesmiddelen met voorzichtigheid worden gecombineerd.

Trombolytische geneesmiddelen.

De veiligheid van het gecombineerde gebruik van clopidogrel, evenals heparine en fibrinespecifieke of niet-fibrinespecifieke trombolytica, werd beoordeeld bij mensen met een acuut myocardinfarct. De incidentie van geneesmiddelgerelateerde bloedingen was vergelijkbaar met die waargenomen bij het gecombineerde gebruik van trombolytica en aspirine met heparine.

NSAID's.

Combinatie van het geneesmiddel met naproxen verhoogt de incidentie van verborgen bloedingen in het maag-darmkanaal. Het is echter nog niet mogelijk gebleken om vast te stellen of de kans op gastro-intestinale bloedingen toeneemt bij gebruik van een NSAID. Daarom is voorzichtigheid geboden bij de combinatie van het geneesmiddel met NSAID's (waaronder ook COX-2-remmers).

Combinatie met andere medicijnen.

Omdat clopidogrel wordt omgezet in zijn actieve afbraakproduct, en dit deels gebeurt door de werking van het CYP2C19-element, zal het gebruik van geneesmiddelen die de activiteit van dit enzym verminderen waarschijnlijk ook de plasmawaarden van de metaboliet verlagen. Om een dergelijk effect te voorkomen, is het noodzakelijk om gelijktijdig gebruik van het geneesmiddel met sterke of matige remmers van het CYP2C19-element te vermijden.

Geneesmiddelen die de werkzaamheid van CYP2C19 verminderen, zijn onder meer esomeprazol, voriconazol met omeprazol, fluoxetine, fluconazol met fluvoxamine, ticlopidine met moclobemide, cimetidine met chlooramfenicol, ciprofloxacine en oxcarbazepine met carbamazepine.

PPI-medicijnen.

Een enkele dagelijkse dosis omeprazol van 80 mg, in combinatie met clopidogrel of wanneer deze geneesmiddelen binnen 12 uur worden ingenomen, verlaagde de concentratie van het actieve afbraakproduct met 45% (bij een oplaaddosis) en 40% (bij een onderhoudsdosis). Tegen de achtergrond van deze daling daalde ook de remming van de bloedplaatjesaggregatie – met 39% (bij een oplaaddosis) en 21% (bij een onderhoudsdosis). Het is te verwachten dat het geneesmiddel een vergelijkbare interactie heeft met esomeprazol. Daarom wordt het gecombineerd gebruik van bovengenoemde geneesmiddelen afgeraden.

Een minder opvallende daling van de bloedspiegel van de metaboliet werd waargenomen bij een combinatie met lansoprazol of pantoprazol. Het is goed mogelijk om Zilt en pantoprazol in combinatie te gebruiken.

Combinatietherapie met andere medicijnen.

Antacida hebben geen invloed op de absorptiegraad van clopidogrel. Carboxylafbraakproducten van de stof kunnen de activiteit van hemoproteïne P450 2C9 remmen. Als gevolg hiervan kunnen de plasmawaarden van de volgende geneesmiddelen stijgen: tolbutamide, fenytoïne en NSAID's die gemetaboliseerd worden met deelname van hemoproteïne P450 2C9. Tolbutamide met fenytoïne mag gecombineerd worden met clopidogrel.

[ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Opslag condities

Zilt moet op een plaats bewaard worden waar het beschermd is tegen vocht en zonlicht. Ook moet het op een plek bewaard worden waar kleine kinderen niet bij kunnen.

[ 9 ], [ 10 ]

Speciale instructies

Beoordelingen

Zilt wordt beschouwd als een zeer effectief medicijn. Een voordeel is ook de relatief lage prijs (in vergelijking met andere analogen). Uit reviews blijkt dat het medicijn zeer effectief is bij gebruik na stentplaatsing en na een hartaanval. Verbetering van de gezondheid, het verdwijnen van angina pectoris en trombose in de aderen met slagaders worden opgemerkt.

Nadelen zijn onder andere dat sommige patiënten bijwerkingen melden (zoals ernstige kortademigheid en urticaria). Maar bij voortzetting van de behandeling verdwijnen deze negatieve verschijnselen na korte tijd vanzelf.

[ 11 ], [ 12 ]

Houdbaarheid

Zilt kan gedurende een periode van 3 jaar vanaf de productiedatum van het geneesmiddel worden gebruikt.