Zemplar

Zemplar is een regulator van calcium- en fosforuitwisselingsprocessen.

Indicaties Zemplar

Het is geïndiceerd voor de behandeling en preventie van de secundaire vorm van hyperparathyreoïdie, die zich ontwikkelt bij nierpathologieën graad 3 of 4 (chronische vorm), en ook bij chronische nierpathologieën graad 5 bij patiënten die peritoneale dialyse of hemodialyse ondergaan.

[ 1 ], [ 2 ]

Vrijgaveformulier

Verkrijgbaar in capsulevorm. Eén blister bevat 7 capsules. Eén verpakking bevat 4 blisterstrips.

[ 3 ], [ 4 ]

Farmacodynamiek

Paricalcitol is een kunstmatige analoog van het bioactieve calciferol – calcitrol. De structuur bevat modificaties van de A-type ring (19-nor) en de D2-type zijketen, die de selectiviteit van de stof voor organen en weefsels veroorzaken. Paricalcitol activeert selectief calciferolreceptoren (PBD) in de bijschildklieren, zonder de intestinale activiteit van PBD te verhogen, en heeft geen actieve invloed op het resorptieproces in botweefsel.

Bovendien activeert het actieve ingrediënt calciumreceptoren in de bijschildklieren, wat vervolgens de PTH-spiegel verlaagt (door de proliferatie van bijschildkliercellen te onderdrukken en de secretie en binding van PTH te verzwakken). Het heeft weinig effect op de fosfor- en calciumspiegel, maar beïnvloedt direct de cellen in het botweefsel. Het stabiliseert de calcium-fosforhomeostase en corrigeert pathologische PTH-spiegels – hierdoor kan paricalcitol de ontwikkeling van botweefselziekten (die ontstaan door stofwisselingsstoornissen die optreden bij chronische nieraandoeningen) voorkomen en behandelen.

Bij de secundaire vorm van hyperparathyreoïdie wordt een stijging van de PTH-waarden waargenomen als gevolg van een ontoereikende concentratie van de actieve vorm van calciferol. Deze vitamine wordt in de huid aangemaakt en komt via de voeding in het lichaam terecht. Calciferol ondergaat een sequentiële hydroxylatie in de nieren en de lever, waarna het wordt omgezet in een actieve vorm die interageert met calciferolreceptoren. De actieve vorm is 1,25 (OH) 2D3. Het activeert de werking van de receptoren van deze vitamine in de darm, samen met de bijschildklieren, en daarnaast ook in het botweefsel van de nieren (dit alles zorgt ervoor dat de bijschildklieren en de calcium-fosforhomeostase goed blijven werken), evenals in vele andere weefsels, waaronder immuuncellen in het endotheel en de prostaat. De receptoren moeten geactiveerd worden voor een adequate botvorming. Bij nierpathologieën wordt de activering van calciferol geremd, met als gevolg een stijging van het PTH-gehalte, een stoornis in de homeostase van fosfor met calcium en de ontwikkeling van een secundaire vorm van hyperparathyreoïdie.

Een daling van de 1,25(OH)2D3-indicator treedt op in de beginfase van chronische nierpathologie. Dit symptoom, samen met een toename van de activiteit van PTH-indicatoren (die vaak samen met calcium in het serum veranderingen in fosforindicatoren veroorzaken), veroorzaakt een verandering in de botstofwisseling en kan leiden tot het ontstaan van renale osteodystrofie.

Bij mensen met chronische nieraandoeningen heeft een verlaging van de PTH-waarden een positief effect op de werking van de bot-ALP, evenals op fibreuze dysplasie en het botmetabolisme. Tegelijkertijd kan behandeling met actief calciferol de fosforwaarden, samen met calcium, verhogen. De selectieve werking van de werkzame stof ten opzichte van calciferolreceptoren zorgt voor een effectieve verlaging van de PTH-waarden en stabilisatie van het botmetabolisme. Hierdoor worden de gevolgen van onvoldoende activering van de calciferolreceptorfunctie voorkomen, zonder de fosfor- en calciumwaarden significant te beïnvloeden.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Farmacokinetiek

Paricalcitol wordt goed opgenomen: toen gezonde vrijwilligers het geneesmiddel oraal innamen in een dosis van 0,24 mcg/kg, bedroeg de gemiddelde absolute biologische beschikbaarheid ongeveer 72% en de piekplasmaconcentratie 0,63 ng/ml, die na 3 uur werd bereikt. De AUC0-∞-waarde is 5,25 ng h/ml.

De gemiddelde absolute biologische beschikbaarheid van het actieve bestanddeel bij patiënten die peritoneale dialyse of hemodialyse ondergaan, bedraagt respectievelijk 86% en 79%. Het effect van voedsel op de bovengenoemde indicatoren werd ook bij vrijwilligers onderzocht. Er werd opgemerkt dat deze onveranderd blijven, waardoor het geneesmiddel ongeacht de maaltijden kan worden ingenomen.

De piekconcentratie en AUC0-∞-waarden bij vrijwilligers namen proportioneel toe bij gebruik van het geneesmiddel in doseringen van 0,06-0,48 μg/kg. Door herhaald dagelijks of driemaal per week gebruik wordt de evenwichtsconcentratiewaarde na 7 dagen bereikt en verandert daarna niet meer. Tegelijkertijd neemt de AUC0-∞-waarde bij herhaald dagelijks gebruik door personen met chronische nieraandoeningen in stadium 4 licht af in vergelijking met een eenmalige dosis van het geneesmiddel.

Het actieve bestanddeel wordt actief gesynthetiseerd met plasma-eiwitten (>99%). Na inname van een dosis van 0,24 mcg/kg bedroeg het distributievolume bij de geteste vrijwilligers 34 liter. De gemiddelde waarde bij mensen met chronische nierziekte bij inname van het geneesmiddel in een hoeveelheid van 4 mcg (stadium 3) en 3 mcg (stadium 4 van de ziekte) bedraagt ongeveer 44-46 liter.

Na orale toediening van een dosis van 0,48 mcg/kg wordt het grootste deel van de stof gemetaboliseerd en wordt slechts 2% onveranderd via de darmen uitgescheiden. Er worden geen geneesmiddelresten in de urine aangetroffen. Ongeveer 70% van de afbraakproducten wordt via de darmen uitgescheiden en nog eens 18% via de nieren.

Het systemische effect is grotendeels te danken aan het oorspronkelijke geneesmiddel. Twee kleine afbraakproducten van paricalcitol (24(R)-hydroxyparicalcitol en een ander, dat niet kon worden geïdentificeerd) worden in het plasma aangetroffen. De 24(R)-hydroxyparicalcitolcomponent is minder actief in de PTH-onderdrukking dan paricalcitol.

In-vitrotesten tonen aan dat paricalcitol wordt gemetaboliseerd door talrijke extrahepatische en hepatische enzymen, waaronder mitochondriaal CYP24 en ook elementen van CYP3A4 met UGT1A4. De geïdentificeerde afbraakproducten zijn stoffen die worden gevormd na 24(R)-hydroxylatie, evenals directe glucuronidatie en 24,26- en 24,28-dihydroxylatie.

Uitscheiding van het actieve bestanddeel vindt gewoonlijk plaats via de hepatobiliaire uitscheidingsmethode. De gemiddelde halfwaardetijd bij vrijwilligers bedroeg 5-7 uur bij gebruik van het geneesmiddel in een dosering van 0,06-0,48 mcg/kg.

[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]

Dosering en toediening

Innemen via de mond, ongeacht de voedselinname.

Bij chronische nierpathologieën in stadium 3 of 4.

Het medicijn moet eenmaal daags of driemaal per week worden ingenomen.

Bij driemaal daags gebruik is het niet nodig om het vaker dan om de dag in te nemen. Gemiddeld zijn de wekelijkse doseringen bij dagelijks of driemaal daags gebruik hetzelfde. Hoewel de toedieningsschema's qua werkingsprofiel sterk op elkaar lijken, verdient een dagelijks schema nog steeds de voorkeur, omdat dit geschikter is voor patiënten - het vermindert het risico op onbedoelde overtreding van het door de arts voorgeschreven schema.

Bij nierpathologieën (chronische vorm) stadium 5.

Recept: driemaal daags gedurende 7 dagen – 1 capsule per dag.

Gebruik Zemplar tijdens zwangerschap

Er zijn geen tests uitgevoerd naar het gebruik van het medicijn door zwangere vrouwen. Er is ook geen informatie over de overdracht van de werkzame stof in de moedermelk.

Tijdens de zwangerschap is het gebruik van geneesmiddelen uitsluitend toegestaan indien het mogelijke voordeel van de behandeling opweegt tegen de kans op bijwerkingen bij de foetus.

Indien het noodzakelijk is om het geneesmiddel tijdens de borstvoedingsperiode in te nemen, dient de borstvoeding gedurende de behandeling te worden gestaakt.

Contra

Tot de contra-indicaties van het medicijn behoren:

• intolerantie voor een van de bestanddelen van het geneesmiddel;
• de patiënt heeft hypervitaminose D;
• hypercalciëmie;
• gecombineerd gebruik met fosfaten of derivaten van vitamine D;
• kinderen jonger dan 18 jaar (omdat er geen ervaring is met het gebruik bij de bovengenoemde categorie patiënten).

Voorzichtigheid is geboden bij combinatie met hartglycosiden.

[ 13 ]

Bijwerkingen Zemplar

De meest voorkomende bijwerking bij patiënten met chronische nierziekte stadium 3 of 4 is huiduitslag.

Uit klinische onderzoeken is gebleken dat de bovengenoemde groep patiënten ook de volgende bijwerkingen kan ervaren:

• Algemeen: Allergieën ontwikkelen zich zelden;
• zenuwstelsel organen: duizeligheid komt zelden voor;
• spijsverteringsorganen: droge mond, gastritis, en ook dyspeptische symptomen, constipatie, onevenwichtigheid in levertransaminaseniveaus komen zelden voor;
• huid: vaak huiduitslag, zeldzamer netelroos en jeuk;
• Spieren- en bottenstelsel: beenspierkrampen komen zelden voor;
• zintuigen: smaakpapillenstoornissen komen zelden voor.

Uit klinische testen in fase 3 is gebleken dat mensen met chronische nierziekte in stadium 5 de volgende bijwerkingen kunnen ervaren:

• spijsverteringsorganen: diarree, anorexia en daarnaast maag-darmstoornissen ontwikkelen zich vaak;
• voedings- en stofwisselingsstoornissen: hypo- of hypercalciëmie komt vaak voor;
• huid: acne komt vaak voor;
• zenuwstelsel organen: duizeligheid komt vaak voor;
• anderen: er ontstaat vaak pijn in de borsten.

Overdose

Bij overdosering kunnen hypercalciurie, hypercalciëmie of hyperfosfatemie optreden, en bovendien een significante afname van de PTH-secretie. Bij inname van hoge doses fosfor en calcium in combinatie met paricalcitol kunnen vergelijkbare aandoeningen optreden.

In geval van een accidentele acute overdosis is spoedeisende hulp vereist. Als een grote dosis van het geneesmiddel binnen korte tijd wordt ingenomen, kan braken worden opgewekt of kan een maagspoeling worden uitgevoerd - dit voorkomt verdere absorptie van het actieve bestanddeel van het geneesmiddel. Als het geneesmiddel de maag passeert, kan het snel uit de darmen worden uitgescheiden met behulp van vaselineolie. Daarnaast is het noodzakelijk om de concentratie elektrolyten in het serum (met name calcium) te bepalen, evenals de snelheid waarmee calcium met de urine wordt uitgescheiden, en tegelijkertijd veranderingen in ECG-waarden te controleren, omdat deze mogelijk te wijten zijn aan hypercalciëmie. Dergelijke controles zijn uiterst noodzakelijk voor mensen die digitalispreparaten gebruiken.

Ook in dergelijke situaties is het noodzakelijk om te stoppen met het gebruik van calciumhoudende voedingssupplementen en een dieet te volgen met de consumptie van producten met een laag calciumpercentage. Omdat paricalcitol een vrij kortdurend effect heeft, kunnen bovenstaande methoden voldoende zijn om van de aandoening af te komen. Om een ernstige vorm van hypercalciëmie te verhelpen, kunnen medicijnen zoals GCS en zouten van orthofosforzuren nodig zijn, evenals een geforceerde diureseprocedure.

[ 14 ]

Interacties met andere geneesmiddelen

Volgens de resultaten van in-vitrotests vertraagt het, bij een concentratie van het actieve bestanddeel van het geneesmiddel tot 50 nM (21 ng/ml) (wat bijna 20 keer hoger is dan de waarden die zijn waargenomen na inname van het geneesmiddel in de maximaal bestudeerde dosering), de activiteit van CYP3A- en CYP1A2-elementen, noch van CYP2A6 met CYP2B6 en CYP2C8, noch van CYP2C9, CYP2C19 en CYP2D6 of CYP2E1. Tests op verse hepatocytenculturen (waarden tot 50 nM) verhoogden de activiteit van CYP2B6 met CYP2C9, evenals van CYP3A, ongeveer twee keer, en onder invloed van inductoren van deze iso-enzymen nam deze met een factor 6-19 toe. Het actieve bestanddeel van het geneesmiddel zou dus geen klaring van geneesmiddelen die door de bovengenoemde enzymen worden gemetaboliseerd, moeten veroorzaken of onderdrukken.

Er werd een cross-overtest uitgevoerd bij gezonde vrijwilligers om interacties tussen Zemplar (16 mcg) en omeprazol (40 mg oraal) te identificeren. Er werden geen veranderingen in de farmacokinetiek van het geneesmiddel waargenomen bij deze combinatie.

Bij gebruik in combinatie met ketoconazol vertonen vrijwilligers minimale veranderingen in de piekconcentratie van paricalcitol en neemt de AUC0-∞ ongeveer twee keer toe. De gemiddelde halfwaardetijd van paricalcitol is 9,8 uur en in het geval van combinatie met ketoconazol - 17 uur. Zemplar dient met voorzichtigheid te worden gecombineerd met dit geneesmiddel en andere remmers van het CYP3A4-element.

[ 15 ]

Opslag condities

Het medicijn wordt bewaard onder standaard medicijnomstandigheden, ontoegankelijk voor kleine kinderen. Invriezen is verboden. Temperatuur - tussen 15 en 25 °C.

Houdbaarheid

Zemplar is geschikt voor gebruik gedurende 2 jaar vanaf de datum van afgifte van het geneesmiddel.