Wat veroorzaakt glycogenose?

Glycogenosen type Ia en Ib worden autosomaal recessief overgeërfd. Het gen dat codeert voor glucose-6-fosfatase (G6PC) is toegewezen aan chromosoom 17q21. Er zijn meer dan 100 mutaties geïdentificeerd. Het gen dat codeert voor het transporteiwit (G6PT) is toegewezen aan chromosoom IIq23. Er zijn ongeveer 70 verschillende mutaties beschreven.

Glycogenose type III is een autosomaal recessieve aandoening die wordt veroorzaakt door amylo-1,6-glucosidase (debranching enzyme)-deficiëntie (GDE). Het defect van dit enzym leidt tot ophoping van glycogeen met een abnormale structuur. Het GDE -gen is gelokaliseerd op chromosoom 1p21. Er zijn ongeveer 50 mutaties van dit gen geïdentificeerd. Glycogenose IIIb wordt meestal veroorzaakt door mutaties in het derde exon van het gen, terwijl mutaties in andere regio's meestal leiden tot glycogenose IIIa. Er zijn geen duidelijke genotypische correlaties gevonden tussen de ernst van de mutatie en de klinische manifestaties van de ziekte.

Glycogenose type IV wordt autosomaal recessief overgeërfd. Het gen dat codeert voor het GBE-enzym is gelokaliseerd op chromosoom 3p14. Drie puntmutaties - R515C, F257L en R524X - werden gevonden bij de meeste patiënten met de levervorm van de ziekte. Bij patiënten met de niet-progressieve levervorm werd de Y329S-mutatie gevonden. Bij de volwassen vorm van de ziekte zijn alle gevonden mutaties relatief mild, wat de late manifestatie van de ziekte kan verklaren.

Glycogenose type VI is een autosomaal recessieve aandoening die gepaard gaat met mutaties in het gen voor de leverisovorm van glycogeenfosforylase. Er zijn drie isovormen van fosforylase bekend, die door verschillende genen worden gecodeerd. Het gen voor de leverisovorm van glycogeenfosforylase PYGL is toegewezen aan chromosoom 14q21-q22.

Glycogenose type IX. Fosforylasekinase (PK) is een decahexameer eiwit bestaande uit vier subeenheden. Twee isovormen van de alfa-subeenheid (al - lever en aM - spier) worden gecodeerd door twee genen gelokaliseerd op het X-chromosoom (respectievelijk RNA2 en RNA1 ); bèta-subeenheid (gecodeerd door het RNAV-gen), twee isovormen van de y-subeenheid (yT - lever/testes en yM - spier, gecodeerd door respectievelijk de PKHG2- en PKHG1- genen) en drie isovormen van calmoduline (CALM1, CALM2, CALM3) worden gecodeerd door autosomale genen. Het RNA2- gen is toegewezen aan Xp22.2-p22.1, het RNAV-gen aan 16ql2-ql3 enhet PKHG2- gen aan chromosoom 16p12-p11.

De meest voorkomende levervariant, XLG of GSD IXa (veroorzaakt door mutaties in het RNA2-gen), wordt onderverdeeld in twee subtypes: XLG 1, de klassieke, veelvoorkomende variant, en XLG 2. Bij XLG 1 is de RNA-activiteit in de lever en bloedcellen verminderd, terwijl bij XLG 2 de RNA-activiteit in de lever, erytrocyten en leukocyten normaal is. Daarom sluit zelfs een normale activiteit van dit enzym XLG-glycogenose niet uit. Dit komt doordat XLG 2 wordt veroorzaakt door mutaties die een regulerend effect hebben op de enzymactiviteit, maar de activiteit in vitro niet veranderen.

Glycogenose type 0 is een autosomaal recessieve aandoening die wordt veroorzaakt door mutaties in het glycogeensynthasegen. Het glycogeensynthasegen (GYS2) is gekoppeld aan chromosoom 12p12.2.

Glycogenose type II, oftewel de ziekte van Pompe, wordt autosomaal recessief overgeërfd. Het gen dat codeert voor a-glycosidase (GAA) is gelokaliseerd op chromosoom 17q25. Er zijn meer dan 120 mutaties bekend. Voor sommige mutaties zijn duidelijke genotypische correlaties vastgesteld. Zo komt de IVSI-splicesitemutatie (-13T->G) voor bij meer dan de helft van de patiënten met de late vorm van de ziekte.

Glycogenose type V

Een autosomaal recessieve ziekte die gepaard gaat met mutaties in het myofosforylasegen. Het myofosforylasegen (PYGM) is gekoppeld aan chromosoom IIQL3. Er zijn meer dan 40 mutaties bekend. De meest voorkomende is de R49X -mutatie – goed voor 81% van de gemuteerde allelen in Europese landen. Er zijn geen genotypische correlaties vastgesteld – patiënten met hetzelfde genotype kunnen een ernstiger of milder beloop van de ziekte hebben.

Glycogenose type VII

Een autosomaal recessieve aandoening veroorzaakt door mutaties in het PFK-M-gen. HetPFK-M- gen is gelokaliseerd op chromosoom 12 en codeert voor de spiersubeenheid van fosfofrutakinase. Er zijn minstens 15 mutaties beschreven in het PFK-M -gen bij patiënten met PFK-deficiëntie.

Glycogenose type IIb

Een X-gebonden dominante aandoening geassocieerd met LAMP-2 (lysosoom-geassocieerd membraaneiwit 2)-deficiëntie. Het LAMP2- gen is gekoppeld aan Xq28.

Fosfoglyceraatkinase-deficiëntie

Fosfoglyceraatkinase (PGK) is een eiwit dat gecodeerd wordt door het PGK1-gen. Het gen is gekoppeld aan Xql3.

Glycogenose type XI, of lactaatdehydrogenasedeficiëntie, is een autosomaal recessieve aandoening. Lactaatdehydrogenase is een tetrameer enzym dat bestaat uit twee subeenheden, M (of A) en H (of B), en wordt vertegenwoordigd door 5 isovormen. Het gen voor de M-subeenheid LDHM is toegewezen aan chromosoom 11.

Glycogenose type X, of fosfoglyceraatmutase-deficiëntie (PGAM), is een autosomaal recessieve aandoening. Fosfoglyceraatmutase is een dimeer enzym: verschillende weefsels bevatten verschillende verhoudingen van de spier- (MM) of hersen- (BB) isovormen en hybride varianten (MB). De MM-isovorm overheerst in spierweefsel, terwijl BB de meeste andere weefsels domineert. Het PGAMM -gen is gekoppeld aan chromosoom 7 en codeert voor de M-subeenheid.

Glycogenose type XII, of aldolase A-deficiëntie, is een autosomaal recessieve aandoening. Aldolase heeft drie isovormen (A, B, C): skeletspieren en rode bloedcellen bevatten voornamelijk de A-isovorm, die gecodeerd wordt door het ALDOA-gen. Dit gen is gekoppeld aan chromosoom 16.

Glycogenose type XIII, of bèta-enolasedeficiëntie, is een autosomaal recessieve aandoening. Bèta-enolase is een dimeer enzym dat bestaat in verschillende isovormen, gevormd door combinaties van drie subeenheden: a, bèta en y. De bèta-subeenheid wordt gecodeerd door het EN03-gen, dat is toegewezen aan chromosoom 17.