Toxoplasmose - Oorzaken en pathogenese

Oorzaken van toxoplasmose

De oorzaak van toxoplasmose is Toxoplasma gondii (subkoninkrijk Protozoa, type Apicomplecxa, orde Coccidia, onderorde Eimeriina, familie Eimeriidae).

In het lichaam van mens en dier doorloopt T. gondii verschillende ontwikkelingsstadia: trofozoïeten (endozoïeten, tachyzoïeten), cysten (cystozoïeten, bradyzoïeten) en oöcysten. Trofozoïeten zijn 4-7 x 2-4 µm groot en lijken op een halve maan. Cysten zijn bedekt met een dicht membraan, tot 100 µm groot. Oöcysten zijn ovaal van vorm, met een diameter van 10-12 µm.

Op basis van genotyperingsgegevens worden drie groepen toxoplasmastammen onderscheiden. Vertegenwoordigers van de eerste groep veroorzaken congenitale toxoplasmose bij dieren. Stammen van de tweede en derde groep toxoplasma worden aangetroffen bij mensen, en vertegenwoordigers van de laatste groep worden vaker aangetroffen bij patiënten met een hiv-infectie. De antigeenstructuur van verschillende stadia van de ontwikkeling van toxoplasma is bepaald en er is vastgesteld dat trofozoïeten en cysten zowel gemeenschappelijke als specifieke antigenen voor elk van hen hebben.

T. gondii is een obligaat intracellulaire parasiet die de darmepitheelcellen binnendringt en zich daarin voortplant door endodyogenie. Vervolgens dringen trofozoïeten (tachyzoïeten) andere organen en weefsels (lymfeklieren, lever, longen, enz.) binnen met de bloed- en lymfestroom, waar ze actief cellen binnendringen. In de aangetaste cellen ontstaan clusters van endozoïeten van één generatie, omgeven door een membraan van een parasitofoor vacuole (de zogenaamde pseudocysten). Als gevolg van de immuunreactie van de gastheer verdwijnen de parasieten uit het bloed en vormen zich cysten bedekt met een dicht membraan in de geïnfecteerde doelcellen. Bij chronische gevallen van de ziekte blijft T. gondii in de vorm van intracellulaire cysten voor onbepaalde tijd levensvatbaar. Cysten zijn voornamelijk gelokaliseerd in de hersenen, hart- en skeletspieren, baarmoeder en ogen.

De belangrijkste gastheren van T. gondii zijn vertegenwoordigers van de familie Felidae (katten) en kunnen tegelijkertijd ook tussengastheer zijn, omdat toxoplasma's zich in hun lichaam van de darm naar de cellen van verschillende organen kunnen verplaatsen. Door middel van merogonie vermenigvuldigt de parasiet zich in de epitheelcellen van de darm; hierdoor ontstaan merozoïeten. Sommige daarvan vormen mannelijke en vrouwelijke voortplantingscellen - gamonts. Na het verlaten van de enterocyten delen mannelijke gamonts zich herhaaldelijk en vormen microgameten ("spermatozoa"); vrouwelijke gamonts vormen macrogameten ("eitjes"). Na de bevruchting vormt zich een onrijpe oöcyst, die met de ontlasting in het milieu wordt uitgescheiden. Onder gunstige omstandigheden duurt de rijping van oöcysten (sporogonie) 2 dagen tot 3 weken. Rijpe cysten zijn resistent tegen ongunstige omgevingsfactoren en kunnen tot een jaar of langer levensvatbaar blijven.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Pathogenese van toxoplasmose

Vanaf de plaats van intrede (meestal de holle spijsverteringsorganen) komt toxoplasma met de lymfestroom de regionale lymfeklieren binnen, waar het zich vermenigvuldigt en de ontwikkeling van lymfadenitis veroorzaakt. Vervolgens komen de parasieten in grote hoeveelheden in het bloed terecht en worden ze door het hele lichaam verspreid, waardoor laesies ontstaan in het zenuwstelsel, de lever, de milt, de lymfeklieren, de skeletspieren, de hartspier en de ogen. Door de reproductie van trofozoïeten worden geïnfecteerde cellen vernietigd. Specifieke granulomen worden gevormd rond de haarden van necrose en ophoping van toxoplasma. Bij een normale immuunrespons van het lichaam verdwijnen trofozoïeten uit de weefsels en begint het proces van cystevorming (de ontstekingsreactie eromheen is zwak). Toxoplasmose gaat van de acute fase over in de chronische fase, en nog vaker - in een chronische dragerschap met het behoud van cysten in de weefsels van organen. Onder ongunstige omstandigheden voor het lichaam (acute ziekten en stressvolle situaties met een immunosuppressief effect) worden de cystemembranen vernietigd; De vrijgekomen parasieten vermenigvuldigen zich, tasten intacte cellen aan en komen in de bloedbaan terecht, wat zich klinisch manifesteert als een verergering van chronische toxoplasmose. Ontstekingsinfiltraten en necrose worden aangetroffen in skeletspieren, hartspierweefsel, longen en andere organen. Ontstekingshaarden met daaropvolgende necrose verschijnen in de hersenen, wat soms leidt tot de vorming van versteningen. Productieve necrotische ontsteking treedt op in het netvlies en vaatvlies. Toxoplasmose ontwikkelt een kwaadaardig beloop tegen de achtergrond van een gedetailleerd beeld van aids, terwijl een gegeneraliseerde vorm van de ziekte zich ontwikkelt, die in sommige gevallen de dood van patiënten tot gevolg heeft.

Als reactie op toxoplasma-antigenen worden specifieke antilichamen geproduceerd en ontwikkelt zich een immuunreactie die vergelijkbaar is met DTH.

Bij congenitale toxoplasmose, als gevolg van parasitemie, komt de ziekteverwekker in de placenta terecht, vormt daar een primaire focus en komt van daaruit via de bloedbaan in de foetus terecht. De foetus raakt besmet ongeacht de aanwezigheid van klinische verschijnselen bij de zwangere vrouw, maar de uitkomst hangt af van het stadium van de zwangerschap waarin de infectie optrad. Infectie in de vroege stadia van de embryogenese leidt tot een spontane miskraam, doodgeboorte, ernstige, vaak onverenigbare, ontwikkelingsstoornissen (anencefalie, anoftalmie, enz.) of leidt tot de ontwikkeling van gegeneraliseerde toxoplasmose. Bij infectie in het derde trimester van de zwangerschap overheersen asymptomatische vormen van het beloop, waarvan de late klinische verschijnselen maanden en jaren later verschijnen.

Levenscyclus van toxoplasma

De verwekker van toxoplasmose is een obligaat intracellulaire parasiet; de mogelijkheid van intranucleair parasitisme van toxoplasma is bewezen. De verwekker werd in 1908 onafhankelijk van elkaar ontdekt door de Fransen Nicoll en Manso in Tunesië bij gondi-knaagdieren en door de Italiaan Splendore in Brazilië bij konijnen. De generieke aanduiding van toxoplasma weerspiegelt de halvemaanvorm van het ongeslachtelijke stadium van de parasiet ("taxon" - boog, "plasma" - vorm), de soortaanduiding - de naam van de knaagdieren (gondi).

Vanuit algemeen biologisch oogpunt wordt T. gondii gekenmerkt door eigenschappen die hem in staat stellen om beschouwd te worden als een parasiet met zeer diepgaande aanpassingen. Hij komt voor op alle continenten en op alle geografische breedtegraden, kan parasiteren en zich voortplanten in honderden soorten zoogdieren en vogels, en kan een breed scala aan weefsels en cellen van zijn gastheren aantasten.

In 1965 toonde Hutchison voor het eerst experimenteel aan dat katten betrokken zijn bij de overdracht van T. gondii. In 1970 ontdekten wetenschappers uit Engeland, Denemarken en de VS vrijwel gelijktijdig en onafhankelijk van elkaar oöcysten in de ontlasting van katten die besmet waren met toxoplasmose, die sterk leken op die van coccidia. Dit bewees dat toxoplasma tot de coccidia behoort, en al snel werd de levenscyclus van de parasiet volledig ontrafeld, bestaande uit twee fasen: intestinaal en extra-intestinaal, oftewel niet-weefsel.

De intestinale fase van de levenscyclus van Toxoplasma omvat de ontwikkeling van de cellen van het darmslijmvlies van de uiteindelijke gastheer, namelijk de huiskat en andere katachtigen (wilde kat, lynx, Bengaalse tijger, ocelot, sneeuwluipaard, jaguarundi, eir).

De volledige ontwikkelingscyclus (van oöcyste tot oöcyste) van T. gondii kan zich alleen afspelen in het lichaam van vertegenwoordigers van de kattenfamilie. De levenscyclus van toxoplasma omvat vier belangrijke ontwikkelingsstadia: schizogonie, endodyogenie (interne knopvorming), gametogonie en sporogonie. Deze stadia vinden plaats in verschillende ecologische omgevingen: schizogonie, gametogonie en het begin van sporogonie vinden alleen plaats in de darmen van vertegenwoordigers van de kattenfamilie (de eindgastheren van toxoplasma). Sporogonie wordt voltooid in de externe omgeving en endodyogenie vindt plaats in de cellen van de weefsels van de tussengastheer (inclusief de mens) en in de cellen van de hoofdgastheer - de kat.

Voordat we verdergaan met een gedetailleerde analyse van de levenscyclus van toxoplasma, is het noodzakelijk om de terminologie van de parasietstadia te bespreken. Aangezien de ontwikkelingscyclus van toxoplasma pas in 1970 werd ontcijferd en veel details nog onduidelijk zijn, wordt de terminologie van toxoplasma momenteel verduidelijkt. Verschillende auteurs hanteren hun eigen termen voor dezelfde stadia van de parasiet.

Om het weefsel (extra-intestinale fase van de ontwikkeling van toxoplasmose, aseksuele fase - endodiogenie) in geval van acute invasie aan te duiden, worden de volgende termen gebruikt: "proliferatieve vorm", "endodizoïet", "endozoïet", "trofozoïet", "tachyozoïet", en het stadium dat kenmerkend is voor het chronische verloop van de invasie wordt aangeduid met de termen "cystische vorm", "zoïet", "cystozoïet" en "bradyzoïet". Op basis van de huidige kennis over de levenscyclus van toxoplasma, volgens de meeste binnenlandse studies, zijn de meest aanvaardbare termen: endozoïet - aseksuele weefselfase van toxoplasma, meestal snel vermenigvuldigend, gelokaliseerd in toxoplasma of in celvacuolen, kenmerkend voor acute infectie; het begin van cystozoïet - weefselvormen gelokaliseerd in de cyste en kenmerkend voor het chronische verloop van de infectie.

Alle andere termen die gebruikt worden om de weefselstadia van de levenscyclus van Toxoplasma aan te duiden, moeten beschouwd worden als synoniemen met "endozoïet" en "cystozoïet".

De terminologie van de ontwikkelingsstadia van Toxoplasma in het darmepitheel van de hoofdgastheer is vergelijkbaar met die van typische coccidia.

Intestinale fase van toxoplasma-ontwikkeling

Intestinale fase van de ontwikkeling van toxoplasma in het lichaam van de eindgastheer. De intestinale ontwikkelingsfase begint met een (orale) infectie van katten - de belangrijkste gastheren van de parasiet met zowel oöcysten met sporozoïeten als vegetatieve vormen - endozoïeten en cystozoïeten, die worden opgenomen door de weefsels van tussengastheren. Cystozoïeten dringen de darm binnen via weefselcysten, waarvan het membraan snel wordt vernietigd door proteolytische enzymen. Endozoïeten en cystozoïeten die uit het membraan zijn bevrijd, dringen de cellen van het darmslijmvlies binnen en vermenigvuldigen zich intensief door ongeslachtelijke voortplanting (endodyogenie en schizogonie).

Na ongeveer 2 dagen wordt er als gevolg van herhaalde cycli van ongeslachtelijke voortplanting (schizogonie) een speciaal type schizonten gevormd - merozoïeten. Deze geven aanleiding tot de volgende fase in de ontwikkeling van de parasiet - gametogonie.

Wanneer volwassen Toxoplasma-oöcysten, losgemaakt van hun membranen, de darm van de kat binnendringen, dringen de sporozoïeten de cellen van het trilhaarepitheel binnen en beginnen zich ook voort te planten door middel van schizogonie. Als gevolg van ongeslachtelijke voortplanting worden er 4 tot 30 merozoïeten gevormd uit één schizont. Submicroscopisch onderzoek heeft aangetoond dat de schizont omgeven is door een vlies, dat bestaat uit een binnen- en buitenmembraan. Er worden een of meer mitochondriën, een ribosoom, een celkern, een goed ontwikkeld endoplasmatisch reticulum en een conoïde aan de voorzijde aangetroffen. Subpelliculaire tubuli ontbreken.

In tegenstelling tot coccidia worden merozoïeten tijdens Toxoplasma-schizogonie nabij de kern gevormd, niet aan de periferie van de schizont. In de darm van katten ondergaat Toxoplasma meerdere opeenvolgende schizogonieën, waarna de merozoïeten aanleiding geven tot de seksuele fase van de ontwikkeling van de parasiet (gametogonie). Gametocyten (onrijpe geslachtscellen) worden ongeveer 3-15 dagen na infectie in de dunne darm aangetroffen, maar meestal in het ileum van de kat. Gametogonie begint met de vorming van microgametocyten, die plaatsvindt in het onderste deel van de dunne darm en in de dikke darm van de hoofdgastheer. De ontwikkeling van microgametocyten gaat gepaard met een reeks opeenvolgende delingen van de eicel. Langs de periferie van de macrogametocyt worden 12-32 microgameten gevormd door exvaginatie van het membraan. Ze hebben de vorm van een sterk uitgerekte halve maan met scherpe uiteinden en bereiken samen met de flagellen een lengte van 3 µm. Ze hebben ook 2 flagellen (de derde is rudimentair), waarmee ze zich in het lumen van de darm verplaatsen en naar de macrogameet gaan.

De ontwikkeling van de macrogametocyt vindt plaats zonder deling van de celkern. In dit geval neemt de gametocyt in omvang toe (van 5-7 naar 10-12 µm), wordt de grote celkern met de nucleolus compact, hoopt zich een grote hoeveelheid glycogeen op in het cytoplasma en worden er veel ribosomen, mitochondriën en endoplasmatisch reticulum aangetroffen.

Bevruchting, d.w.z. de fusie van macro- en microgameten, vindt plaats in een epitheelcel, resulterend in de vorming van een zygote, die een dicht membraan vormt en verandert in een oökinet en vervolgens in een oöcyst. De vorm van de oöcysten is rond-ovaal met een diameter van 9-11 tot 10-14 μm. De oöcysten blijven enige tijd in de epitheelcellen, maar vallen dan in het lumen van de darm, waar toxoplasma de volgende ontwikkelingsfase ingaat - sporogonie, die zich voortzet in de feces en in de externe omgeving. Volwassen oöcysten hebben een dicht kleurloos tweelaags membraan, waardoor ze resistent zijn tegen de effecten van verschillende omgevingsfactoren, waaronder een aantal chemische stoffen. Bij voldoende vochtigheid, temperatuur en zuurstoftoevoer worden na enkele dagen twee sporocysten met elk vier banaanvormige sporozoïeten in de oöcyst gevormd. Sporocysten hebben op hun beurt een dicht, tweelaags membraan. Hun afmetingen variëren gemiddeld van 6-7 x 4-5 tot 8 x 6 µm. Sporozoïeten lijken qua structuur op endozoïeten en cystozoïeten – weefselstadia van toxoplasma. Volwassen oöcysten met sporozoïeten zijn invasieve stadia van de parasiet, zowel voor de eindgastheer (katten) als voor de tussengastheer, waaronder de mens. Onder vochtige omstandigheden blijven sporozoïeten in oöcysten tot twee jaar invasief.

Extra-intestinale (weefsel) fase van de ontwikkeling van toxoplasma in het lichaam van tussengastheren

In de cellen van verschillende weefsels van tussengastheren, waaronder de mens, vindt ongeslachtelijke voortplanting plaats door endodyogenie, d.w.z. de vorming van twee dochtercellen binnen de moedercel. In 1969-1970 werd een methode van meervoudige interne knopvorming ontdekt, waarvoor de term endopolygenie werd voorgesteld. Deze twee methoden van ongeslachtelijke voortplanting, samen met schizogonie, werden ook ontdekt in de darmen van de belangrijkste gastheer van de parasiet: de kat.

De weefselfase van de ontwikkeling van toxoplasma begint wanneer de seksuele stadia van de parasiet - oöcysten met sporozoon, of de aseksuele stadia (endozoïeten en cystozoïeten) met weefsels van geïnvadeerde dieren - de darmen van dieren en mensen (tussengastheren) binnendringen. In de dunne darm dringen sporozoïeten, vrijgekomen uit oöcysten, of cystozoïeten of endozoïeten uit cysten, onder invloed van proteolytische enzymen de epitheelcellen van het darmslijmvlies binnen, waar de aseksuele voortplanting - endodyogenie en endopolygenie - begint.

Endozoïeten ontstaan als gevolg van voortplanting. Binnen 2-10 uur na introductie van de sporozoiet (endozoiet) in de cel, komen er 12-24-32 dochter-endozoïeten uit de vernietigde gastheercel. De nieuw gevormde endozoïeten dringen actief door in naburige cellen. Lokale necrotische haarden worden gevormd in de dunne darm van de gastheer, van waaruit endozoïeten de bloed- en lymfevaten en vervolgens verschillende weefsels kunnen binnendringen. De verspreiding van endozoïeten door het lichaam van de tussengastheer wordt ook vergemakkelijkt door fagocytose van de parasiet door cellen van het reticulo-endotheliale systeem. In dit stadium wordt de snelle ongeslachtelijke voortplanting door endodyogenie cyclisch herhaald. Endozoïeten bevinden zich buiten de cel gedurende de periode nadat ze de vernietigde cel hebben verlaten en voordat ze een nieuwe cel binnendringen. Ze planten zich alleen voort in levende cellen, waar hun ophoping lijkt op een cyste. Maar deze clusters van endozoïeten bevinden zich direct in het cytoplasma of in de cytoplasmatische vacuole. Het delicate membraan rond dergelijke clusters van parasieten wordt gevormd door de gastheercel in het acute stadium van toxoplasma. Deze clusters hebben geen eigen membraan, dus in werkelijkheid zijn het pseudocysten. Als endozoïeten zich in cytoplasmatische vacuolen bevinden, worden dergelijke vacuolen parasitofoor genoemd.

Geleidelijk vormt zich een parasitair membraan rond de clusters van endozoïeten, en gaat het toxoplasma over in een nieuw stadium: een echte weefselcyste. De parasieten zelf nemen deel aan de vorming van een complex cystemembraan, wat gebeurt bij chronische toxoplasmose. Dergelijke membranen zijn ondoordringbaar voor antilichamen en garanderen de levensvatbaarheid van de parasiet gedurende vele jaren, en soms zelfs levenslang. Cysten bevinden zich doorgaans in de cel, hoewel extracellulaire lokalisatie ook is aangetoond. De diameter van cysten varieert van 50-70 tot 100-200 µm. Bij de vorming van een cyste veranderen de endozoïeten erin in een nieuw stadium: cystozoïeten. Een volwassen cyste kan enkele duizenden cystozoïeten bevatten.

Het biologische doel van weefselcysten is zeer groot. Ten eerste zorgen cysten ervoor dat de parasiet in het immuunsysteem kan overleven en vergroten zo de kans op een toxoplasmose-infectie bij zowel de eindgastheer als de nieuwe exemplaren van de tussengastheer. De vorming van het cystestadium is een belangrijke fase in de levenscyclus van toxoplasma, aangezien het cystestadium – de cystozoïeten – veel resistenter is tegen externe factoren. Als ingeslikte endozoïeten na één of twee minuten sterven onder invloed van maagsap, blijven de cystozoïeten in deze omgeving 2-3 uur levensvatbaar, hoewel het cystemembraan vrijwel onmiddellijk wordt vernietigd onder invloed van pepsine. Experimenteel is bewezen dat cystozoïeten in de darm van een kat met een grotere consistentie en snellere, d.w.z. eerder, de intestinale fase van de toxoplasma-ontwikkeling in het lichaam van de eindgastheer voltooien.

Uit de beschrijving van de levenscyclus van toxoplasma volgt dus dat tussengastheren (wilde en landbouwhuisdieren, maar ook mensen) dragers zijn van de vegetatieve (weefsel)stadia van de parasiet, die zich bevinden als endozoïeten in cysten. Artsen, dierenartsen en parasitologen hebben hier dan ook mee te maken bij de diagnose van toxoplasmose.

De ultrastructuur van endozoïeten en cystozoïeten is identiek aan die van coccidia-merozoïeten. Vanuit het oogpunt van een parasitoloog-epidemioloog en clinicus is het van groot belang om een aantal kenmerken van de biologie van Toxoplasma te kennen. Toxoplasma is in de eerste plaats een parasiet van katten, in wiens organisme hij zowel de intestinale als de extra-intestinale (weefsel) ontwikkelingsfase kan voltooien zonder de deelname van andere gastheren. Zo kunnen katten gelijktijdig de functies van intermediaire en definitieve gastheren vervullen en de ontwikkelingsfase van Toxoplasma van oöcyst tot oöcyst waarborgen. Maar Toxoplasma is geen monoxeneuze parasiet: intermediaire gastheren nemen deel aan de levenscyclus, hoewel hun deelname optioneel is; daarom wordt Toxoplasma gekenmerkt door facultatieve heterogeniteit. Bovendien kunnen endozoïeten en cystozoïeten – stadia afkomstig van intermediaire gastheren – niet alleen definitieve gastheren infecteren, maar ook nieuwe intermediaire gastheren (carnivoren en mensen). Hierbij vindt een soort transit of overdracht plaats zonder deelname van de eindgastheer en zonder dat er toxoplasma in de buitenwereld vrijkomt.

Bij veel dieren (muizen, ratten, cavia's, hamsters, konijnen, honden, schapen, varkens) en bij mensen is transplacentaire transmissie van toxoplasma in het endozoïetenstadium waargenomen, wat congenitale toxoplasmose veroorzaakt.

[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]