Symptomen van het Wiskott-Aldrich syndroom.

De ernst van de symptomen bij patiënten met het Wiskott-Aldrich-syndroom varieert van intermitterende trombocytopenie met minimale hemorragische manifestaties tot ernstige ziekte met uitgesproken infectieuze en auto-immuun syndromen. Het is daarom momenteel niet mogelijk gebleken een duidelijke correlatie vast te stellen tussen de ernst van de ziekte en het type mutatie. Discrepanties tussen verschillende onderzoeksgroepen kunnen worden verklaard door het ontbreken van een duidelijke classificatie van WAS, waardoor onderzoekers patiënten met een vergelijkbare ernst van de ziekte verschillend classificeren. Over het algemeen gaan de meeste missense-mutaties in exon 2 echter gepaard met een mild ziektebeloop; nonsense- en SRS-mutaties leiden tot een ernstig Wiskott-Aldrich-syndroom.

Hemorragisch syndroom

De gemiddelde leeftijd bij diagnose van het Wiskott-Aldrich-syndroom in een onderzoek uit 1994 was 21 maanden, en 90% van de patiënten had bij de diagnose een hemorragisch syndroom. Omdat trombocytopenie meestal bij de geboorte aanwezig is, kan de ziekte zich uiten met navelstrengbloedingen, evenals symptomen zoals melena, epistaxis, hematurie, petechiale huiduitslag en levensbedreigende intracraniële en gastro-intestinale bloedingen. In 1994 werd bloeding aangemerkt als de belangrijkste doodsoorzaak bij het Wiskott-Aldrich-syndroom.

Bij patiënten met het Wiskott-Aldrich-syndroom wordt vaak de diagnose idiopathische trombocytopenische purpura (ITP) gesteld, wat de daadwerkelijke diagnose aanzienlijk vertraagt.

Bij sommige patiënten met het Wiskott-Aldrich-syndroom zijn trombocytopenie en hemorragische manifestaties de enige symptomen van de ziekte. Jarenlang, voordat het gen dat verantwoordelijk is voor dit syndroom werd geïdentificeerd, werden deze patiënten geclassificeerd als X-gebonden trombocytopenie. Bij nader onderzoek bleken sommige van hen laboratoriumafwijkingen van de immuunrespons te vertonen, terwijl er geen of minimale klinische manifestaties van immunodeficiëntie waren.

Eczeem of atopische dermatitis van wisselende ernst manifesteert zich meestal in het eerste levensjaar en gaat vaak gepaard met een lokale infectie. Bij patiënten met een mild beloop van WAS kan het eczeem afwezig zijn of mild en voorbijgaand van aard zijn.

Infectieuze manifestaties

De meeste patiënten met het Wiskott-Aldrich-syndroom ontwikkelen progressieve tekenen van immunodeficiëntie met de leeftijd. Vanwege een verminderde humorale en cellulaire immuniteit hebben patiënten met matig tot ernstig Wiskott-Aldrich-syndroom frequente infecties, die vaak optreden in de eerste zes levensmaanden. De meest voorkomende hiervan zijn otitis media (78%), sinusitis (24%) en pneumonie (45%). Uit dezelfde retrospectieve studie bleek dat 24% van de patiënten sepsis had, 7% meningitis en 13% gastro-intestinale infecties. De meest voorkomende pathogenen zijn H. influenzae, S. pneumoniae, P. carinii en C. albicans. Minder vaak komen virale infecties voor, waaronder waterpokken en herpesinfecties. Schimmelinfecties zijn zeldzaam. Bij patiënten met een mild Wiskott-Aldrich-syndroom worden frequente infecties mogelijk niet vermeld.

Auto-immuunziekten

Volgens Sullivan worden auto-immuunziekten waargenomen bij 40% van de patiënten met het Wiskott-Aldrich-syndroom. De meest voorkomende zijn hemolytische anemie, vasculitis en nierschade. Auto-immuunziekten zijn kenmerkend voor een ernstige ziekte. Sommige patiënten ontwikkelen meer dan één auto-immuunziekte. Vaak ontwikkelen WAS-patiënten immuuntrombocytopenie, gepaard gaand met een verhoogde IgG-spiegel in bloedplaatjes. Bij patiënten met het Wiskott-Aldrich-syndroom, die een normaal aantal bloedplaatjes hebben als gevolg van een splenectomie, wordt soms een herhaalde daling van het aantal bloedplaatjes waargenomen als gevolg van een secundair auto-immuunproces.

Kwaadaardige neoplasmata

Maligne neoplasmata ontwikkelen zich meestal bij volwassenen of adolescenten met het Wiskott-Aldrich-syndroom, maar kunnen ook bij kinderen voorkomen. De gemiddelde leeftijd waarop maligne neoplasmata zich ontwikkelen bij patiënten met het Wiskott-Aldrich-syndroom is 9,5 jaar. Voorheen bedroeg de incidentie van tumorziekten gemiddeld 18-20% bij WAS-patiënten ouder dan 5 jaar. Met de toename van de levensverwachting van patiënten met het Wiskott-Aldrich-syndroom dankzij verbeterde medische zorg, is het percentage patiënten dat tumorziekten ontwikkelt toegenomen. De meeste tumoren zijn van lymforeticulaire oorsprong, waaronder non-Hodgkinlymfomen het meest voorkomend, terwijl neuroblastoom, rhabdomyosarcoom, Ewing-sarcoom, enz., typisch voor de kindertijd, afwezig zijn. Lymfomen zijn vaak extranodaal en worden gekenmerkt door een ongunstige prognose.

Laboratoriumpathologie

Zoals hierboven vermeld, is trombocytopenie met een verminderd bloedplaatjesvolume de meest consistente manifestatie van het Wiskott-Aldrich-syndroom. Een verminderd bloedplaatjesvolume is een vrijwel uniek symptoom dat differentiële diagnose met andere trombocytopenieën mogelijk maakt. Het bepalen van de functionele kenmerken van bloedplaatjes in een klinische laboratoriumomgeving wordt niet aanbevolen, aangezien dit onderzoek wordt gecompliceerd door het verminderde bloedplaatjesvolume van WAS-patiënten.

Immuunstoornissen bij het Wiskott-Aldrich-syndroom omvatten zowel humorale als cellulaire aandoeningen. Stoornissen in de T-celimmuniteit omvatten voornamelijk lymfopenie, die al op jonge leeftijd wordt waargenomen bij WAS-patiënten. CD8-lymfocyten zijn bij patiënten in sterkere mate verminderd. Daarnaast hebben WAS-patiënten een verminderde respons op mitogenen, verminderde proliferatie als reactie op stimulatie met allogene cellen en monoklonale antilichamen tegen CD3, en verminderde vertraagde overgevoeligheidsreacties op specifieke antigenen. Vertraagde overgevoeligheidsreacties zijn bij 90% van de patiënten verminderd. In de humorale link is er een matige afname van B-lymfocyten, verlaagde IgM-waarden, normale of verlaagde IgG-waarden, en een toename van IgA en GdE. Een interessant kenmerk van de immuunstatus van WAS-patiënten is de relatieve en absolute toename van natural killer-middelen. Er zijn aanwijzingen dat dit feit pathogenetisch van belang is.

Het Wiskott-Aldrich-syndroom wordt ook gekenmerkt door het onvermogen van patiënten om antilichamen aan te maken tegen polysaccharide-antigenen. Dit defect werd voor het eerst beschreven als de afwezigheid van isogenagglutininen bij deze patiënten. Later werd aangetoond dat patiënten met het Wiskott-Aldrich-syndroom geen antilichamen kunnen aanmaken tegen antigenen zoals pneumokokkenpolysacchariden, lipopolysaccharide VI, E. coli-antigenen van salmonella.

Standaardonderzoeken naar de neutrofiel- en macrofaagverbindingen van de immuniteit, waaronder onderzoek naar neutrofielmobiliteit, fagocytaire respons en granule-afgifte, leverden geen afwijkingen op. Er zijn meldingen van verminderde chemotaxis van neutrofielen en monocyten.