Chernogubov-Ehlers-Danlos syndroom (hyperelastische huid): oorzaken, symptomen, diagnose, behandeling

Het syndroom van Chernogubov-Ehlers-Danlos (syn. hyperelastische huid) is een heterogene groep erfelijke bindweefselziekten die gekenmerkt worden door een aantal veelvoorkomende klinische symptomen en vergelijkbare morfologische veranderingen. De belangrijkste klinische verschijnselen zijn overmatige plasticiteit van de huid, verhoogde gewrichtsmobiliteit, frequente subluxaties, verhoogde kwetsbaarheid van de huid, vasculaire fragiliteit met het ontstaan van bloedingen en hematomen bij het geringste trauma.

Dit syndroom omvat 10 typen van de ziekte, die verschillen in overerving, genetisch defect en klinisch beeld: I - klassiek ernstig; II - mild; III - goedaardig hypermobiel; IV - ecchymotisch (genlocus 2q31); V - X-gebonden recessief; VI oculair (genlocus 1p36.3-p36.2); VII - congenitale multipele arthrocalasis - genlocus 7q22.10; VIII - met parodontose; IX - uitgesloten van de classificatie van het syndroom van Chernogubov-Ehlers-Danlos, aangemerkt als X-gebonden variant van slappe huid; X - dysfibronectinemisch; XI - familiale gewrichtsinstabiliteit. Bij sommige vormen van de ziekte wordt een primair biochemisch defect vermoed of vastgesteld: bij type I - verminderde fibroblastactiviteit, verhoogde synthese van proteoglycanen door hen, mogelijke afwezigheid van enzymen die de normale collageensynthese controleren; bij type IV - onvoldoende productie van type III collageen; Bij type VI - lysylhydroxylasedeficiëntie; bij type VII - pathologische verandering in de omzetting van type I procollageen naar collageen; bij type IX - lysylhydroxylasedeficiëntie als gevolg van een verstoord kopermetabolisme; bij type X - pathologische functie van plasmafibronectine. Mogelijke verstoring van de hyaluronzuur/proteoglycaanverhouding met een significante toename van het hyaluronzuurgehalte. Toenemende bloedingen worden verklaard door veranderingen in het collageen van het vaatstelsel en een verminderde functie van bloedplaatjes.

Pathomorfologie. Het histologische beeld van alle vormen van het Chernogubov-Ehlers-Danlos-syndroom is vergelijkbaar. Het belangrijkste histologische teken is verdunning van de dermis. Tegelijkertijd zien de collageenvezels er normaal uit en verliezen ze hun kleureigenschappen niet. Het aantal elastische vezels is relatief toegenomen. Het aantal bloedvaten is soms toegenomen en hun lumina zijn verwijd, met clusters van fibroblasten en histiocyten eromheen.

Type I-syndroom - klassiek ernstig - is het meest voorkomend en vertegenwoordigt tot 43% van alle gevallen. Alle bovengenoemde symptomen van de ziekte komen duidelijk tot uiting, maar vooral de hyperelasticiteit van de huid. De rekbaarheid van de huid is met 100-150% toegenomen ten opzichte van de norm. Het type overerving is autosomaal dominant, hoewel er ook gevallen van recessieve overerving zijn beschreven. De toegenomen gewrichtsmobiliteit is gegeneraliseerd, er ontwikkelen zich vaak musculoskeletale misvormingen, littekenvorming is kenmerkend op de plaats van de verwonding, vooral merkbaar op het voorhoofd, de ellebogen, de knieën en de enkels. Ernstige kwetsbaarheid van de huid met een neiging tot bloeden en slechte wondgenezing worden opgemerkt. Subcutane tumorachtige elementen worden aangetroffen, voornamelijk in het scheenbeengebied, molluscumachtige pseudotumoren en spataderen. Bij zwangere vrouwen met deze ziekte komt vroeggeboorte vaak voor als gevolg van breuk van de vliezen.

Pathomorfologie. De dermis is duidelijk dunner geworden (ongeveer de helft). De grootte van de collageenvezelbundels is ongelijk, hun oriëntatie is verstoord door de losse rangschikking van de vezels in de bundels, hun breking in doorgelaten licht is verminderd. Scanning elektronenmicroscopie toonde een verstoring van hun oriëntatie, viltachtige verweving, verlies van compactheid van de structuur, verdikking. Transmissiemicroscopie toonde een toename van de gemiddelde diameter van de collageenvezels, ongelijkmatigheid in de grootte en vorm van de fibrillen in dwarsdoorsneden, de aanwezigheid van individuele reuzenfibrillen, soms gesplitst in individuele microfibrillen. De vezels zijn vaak gedraaid langs de as, maar de normale periodiciteit blijft behouden. Dystrofische veranderingen in fibroblasten worden opgemerkt in de vorm van een afname in hun grootte, het aantal cytoplasmatische uitgroeisels, een slechte ontwikkeling van het endoplasmatisch reticulum en vacuolisatie van het cytoplasma. Dergelijke veranderingen in collageenvezels veroorzaken overmatige rekbaarheid van de huid. Er wordt aangenomen dat de verstoring van de structuur van fibrillen plaatsvindt in het stadium van hun aggregatie en de vorming van dwarsverbindingen. Dit kan te wijten zijn aan een verstoring van de enzymatische regulatie van de fibrinesynthese en veranderingen in de samenstelling van de bestanddelen van de hoofdsubstantie van de lederhuid die de synthese moduleren.

Het type II-syndroom - het zogenaamde milde type - wordt gekenmerkt door dezelfde symptomen als het ernstige type, maar aanzienlijk minder uitgesproken. De rekbaarheid van de huid is slechts 30% toegenomen ten opzichte van de norm. Een toegenomen mobiliteit is alleen merkbaar in de gewrichten van handen en voeten, littekenvorming en bloedingsneiging komen zwak tot uiting.

Pathomorfologie. De dikte van de dermis is nagenoeg normaal. Scanning elektronenmicroscopie toonde een afname van de dikte van de collageenvezels, en transmissiemicroscopie toonde de aanwezigheid van een aanzienlijk aantal collageenvezels met gebroken uiteinden. Hoewel hun structuur er normaal uitziet, worden er afzonderlijke fibrillen met een grote diameter gedetecteerd.

Type III-syndroom - benigne hypermobiliteit, eveneens autosomaal dominant overgeërfd. Het belangrijkste klinische kenmerk is een verhoogde gewrichtsmobiliteit, die gegeneraliseerd is ("slangenmens"), waardoor orthopedische complicaties en skeletafwijkingen frequent voorkomen. Huidhyperelasticiteit is zwak, littekenvorming en verhoogde vasculaire fragiliteit komen minimaal tot uiting.

Pathomorfologie. Het histologische beeld van de huid is vrijwel normaal; elektronenmicroscopie toonde veranderingen aan die vergelijkbaar zijn met die bij type I en II van het syndroom, maar in mindere mate tot uiting komend - gigantische collageenvezels ontbreken en fibrilveranderingen worden zelden gevonden.

De gepresenteerde gegevens duiden op de gelijkenis tussen de klinische en morfologische parameters van de eerste drie typen van het Chernogubov-Ehlers-Danlos-syndroom, wat ons in staat stelt de mening over hun gemeenschappelijke aard te onderschrijven.

Type IV-syndroom is een ecchymotisch syndroom, het zeldzaamste en ernstigste. Het is vastgesteld dat dit type genetisch heterogeen is; er zijn zowel dominant als recessief overgeërfde varianten beschreven. De huidverschijnselen zijn bij alle varianten vergelijkbaar. De hyperelasticiteit van de huid kan minimaal zijn. Het uiterlijk van de patiënt is karakteristiek: fijne gelaatstrekken, grote ogen, een dunne neus, vroege vorming van rimpels in het gezicht en de ledematen (acrogeria). De huid is dun en bleek met doorschijnende onderhuidse bloedvaten, zacht en fluweelachtig aanvoelend, en merkbaar atrofisch op de handen. Dunne, gepigmenteerde littekens zijn zichtbaar ter hoogte van de botuitsteeksels, wat dit type syndroom onderscheidt van andere. Overmatige gewrichtsmobiliteit is beperkt tot de vingers. Het belangrijkste klinische teken van dit type is een neiging tot bloeden. Patiënten ontwikkelen gemakkelijk ecchymosen, vaak uitgebreid bij het minste of geringste letsel, en er vormen zich spontaan hematomen, vooral in de ledematen en in de inwendige organen. In sommige gevallen worden rupturen van grote bloedvaten, waaronder de aorta, waargenomen. Soms worden bij patiënten breuken in het spijsverteringskanaal, prolaps van het rectum en spontane scheuringen van holle organen vastgesteld.

Een gecompliceerd beloop is kenmerkender voor de recessieve variant van het syndroom, de dominante variant is minder ernstig. Vanwege de kans op complicaties zoals rupturen van de aorta en holle organen, die meestal optreden in de derde levensdecade en tot de dood leiden, zijn tijdige genetische consultatie en prenatale diagnostiek van deze ziekte noodzakelijk.

Pathomorfologie. De dikte van de huid bij type IV van dit syndroom is met 2/3 verminderd. Elektronenmicroscopisch onderzoek toonde aan dat de bundels collageenvezels kleiner zijn dan normaal en gefragmenteerd. De dikte van de collageenfibrillen is ongelijkmatig, vaak kleiner dan normaal, met een groot aantal fibrillen met een diameter van 60 nm. In de hoofdsubstantie van de dermis bevinden zich clusters van fijnkorrelige en vezelachtige stoffen, proteoglycanen. Het sterk vergrote endoplasmatisch reticulum van fibroblasten bevat fijnkorrelige stoffen. Bij onderzoek met behulp van elektroforetische en peptide-analysemethoden met behulp van collageensplitsing met broomcyanide, werd vastgesteld dat de huid van patiënten met type III collageen significant kleinere hoeveelheden bevat in vergelijking met de norm. Huid- en gewrichtsschade gaat voornamelijk gepaard met een afname van het gehalte aan type I collageen, dat normaal gesproken overheerst. De bijzonderheid van het Chernogubov-Ehlers-Danlos-syndroom type IV houdt verband met een defect in collageen type III, waarvan het gehalte, in verhouding tot collageen type I, in de vaten en organen van het spijsverteringskanaal aanzienlijk hoger is dan in de huid.

Type V-syndroom - X-gebonden recessief, gekenmerkt door een meer uitgesproken hyperelasticiteit van de huid in vergelijking met andere typen, terwijl de gewrichtshypermobiliteit gering is. De neiging tot bloeduitstortingen en de kwetsbaarheid van de huid komen matig tot uiting.

Pathomorfologie. Elektronenmicroscopisch onderzoek van de huid toonde overeenkomsten in de veranderingen met die bij het type I-syndroom. Biochemisch werd in één geval een defect van lysineoxidase gedetecteerd – een enzym dat betrokken is bij de aggregatie van collageenmicrofibrillen en de vorming van dwarsverbindingen die microfibrillen en collageenfibrillen buiten de cel verbinden. In andere gevallen werd dit defect niet gedetecteerd.

Het type VI-syndroom is oculair en erft autosomaal recessief over. Dit type wordt gekenmerkt door hyperelasticiteit van de huid, bloedingsneiging, gewrichtsmobiliteit en een kleine lichaamslengte. Skeletafwijkingen zoals klompvoet, ernstige kyfoscoliose en spierzwakte komen meestal voor. Een defect in de structuur van het bindweefsel van de ogen leidt tot bijziendheid, keratoconus, microcornea, glaucoom, netvliesloslating, fragiliteit van de sclera en het hoornvlies met de mogelijkheid van ruptuur. Onvoldoende productie van hydroxylysine is vastgesteld en er wordt een defect of mutatie van lysinehydroxylase, een enzym dat lysine hydroxyleert in de intracellulaire fase van de collageenbiosynthese tijdens de vorming van een drievoudige helix uit polypeptide pro-a-ketens, verondersteld. Een gelijktijdige afname in de verhouding van collageen type III en I is beschreven, wat wijst op heterogeniteit van het type VI-syndroom.

Type VII-syndroom - congenitale multipele artrochalasis, overgeërfd op een autosomaal recessieve en autosomaal dominante manier. De belangrijkste klinische manifestatie is hypermobiliteit van de gewrichten met frequente, gebruikelijke dislocaties, wat het dichter bij het type III-syndroom brengt. Ophoping van procollageen komt tot uiting in de dermis. Er werd een defect gevonden in procollageenpeptidase - een enzym dat de terminale peptiden van protofibrillen afbreekt, die door fibroblasten worden afgescheiden tijdens de vorming van microfibrillen.

Syndroom type VIII - met ernstige parodontose, autosomaal dominant overgeërfd, hoewel er ook aanwijzingen zijn voor een autosomaal recessieve overerving. De huid is kwetsbaar, er is sprake van matige hypermobiliteit van de gewrichten, milde hyperextensibiliteit en toegenomen bloeding van de huid, huidveranderingen van het type lipoïde necrobiose en ernstige parodontose met vroegtijdig tandverlies.

Het type X-syndroom erft autosomaal recessief over. Klinisch gezien is er sprake van matige hyperelasticiteit en toegenomen beweeglijkheid van de gewrichten, strookvormige atrofie van de huid (striae). Er is een verstoring van de bloedplaatjesaggregatie vastgesteld, geassocieerd met een kwantitatief of kwalitatief defect in fibronectine, mogelijk de α-granula in bloedplaatjes.

Het type XI-syndroom erft autosomaal dominant over en wordt klinisch gekenmerkt door recidiverende gewrichtsluxaties, voornamelijk schouderluxaties. Patellaluxaties komen vaak voor en een aangeboren heupluxatie wordt minder vaak waargenomen. Huidsymptomen zijn zwak uitgedrukt. Het biochemische defect bestaat uit een verstoring van de functie van plasmafibronectine.

Histogenese. De klinische manifestaties van het Chernogubov-Ehlers-Danlos-syndroom zijn gebaseerd op een stoornis in de structuur van de collageenvezels. Het rekvermogen van vezels hangt samen met de vorming van covalente dwarsverbindingen tussen microfibrillen en is ook afhankelijk van de grootte en integriteit van de vezelbundels. Morfologische stoornissen manifesteren zich door de splitsing van individuele fibrillen, een ongelijkmatige diameter en veranderingen in de dichtheid van de fibrillen in de vezels. Een defect in de vorming van dwarsverbindingen is blijkbaar aanwezig bij alle typen van het syndroom. Hun vorming is de laatste fase van de collageenbiosynthese, en een defect in een schakel in de biosynthese kan leiden tot de vorming van defectieve vezels. Sommige defecten zijn inmiddels al bekend: lysineoxidase-deficiëntie bij type V, lysinehydroxylase bij type VI, procollageenpeptidase bij type VII. Metabole stoornissen worden niet altijd geassocieerd met defecten in de enzymen die betrokken zijn bij de collageenbiosynthese; Ze kunnen worden veroorzaakt door factoren van de micro-omgeving, waarvan een bepaalde samenstelling zorgt voor een normale biosynthese.

De manifestaties van het syndroom zijn zeer divers en het is niet altijd mogelijk om het type syndroom klinisch vast te stellen. Klinische variabiliteit lijkt verband te houden met collageenheterogeniteit. Zo werd bij het type IV-syndroom een onvoldoende productie van type III-collageen vastgesteld en bij type IV morfologische veranderingen in type I-collageen. Biochemische en morfologische bepaling van andere typen collageen (momenteel worden er 7 verschillende typen onderscheiden) bij het Tsjerno-Gubov-Ehlers-Danlos-syndroom is niet uitgevoerd.