Ribomustine

Bendamustinehydrochloride is een alkylerend antikankermedicijn met bifunctionele alkylerende activiteit.

Indicaties ribomustine

• Eerstelijnsbehandeling bij chronische lymfatische leukemie (Binet-stadium B en C) wanneer combinatietherapie met fludarabine niet geschikt is.
• Monotherapie bij indolent non-Hodgkinlymfoom bij ziekteprogressie tijdens of 6 maanden na rituximab of rituximab-bevattende therapie. - Eerstelijnstherapie in combinatie met prednison bij multipel myeloom (Dury-Salmon classificatie stadium II met progressie of stadium III) bij patiënten ouder dan 65 jaar voor wie stamceltransplantatie niet geschikt is en die klinische neuropathie hebben op het moment van diagnose met thalidomide of bortezomib.

Vrijgaveformulier

1 injectieflacon bevat 25 mg of 100 mg bendamustinehydrochloride;

Hulpstof: mannitol (E 421).

Poeder voor de bereiding van concentraat voor de bereiding van oplossing voor infusie.

Belangrijkste fysisch-chemische eigenschappen: wit poeder met microkristallijne kleur.

Farmacodynamiek

De antineoplastische en cytotoxische werking van bendamustinehydrochloride is voornamelijk te wijten aan de vorming van dwarsverbindingen tussen enkel- en dubbelstrengs DNA-moleculen door alkylering. Hierdoor worden de matrixfunctie van DNA en de DNA-synthese verstoord.

Het antineoplastische effect van bendamustinehydrochloride is bevestigd in talrijke in vitro-onderzoeken op verschillende tumorcellijnen (borstkanker, niet-kleincellige en kleincellige longkanker, eierstokkanker en verschillende vormen van leukemie) en in vivo in verschillende experimentele modellen van glandulaire tumoren, sarcoom, lymfoom, leukemie en kleincellige longkanker).

Het activiteitsprofiel van bendamustinehydrochloride was duidelijk zichtbaar in menselijke tumorcellen en verschilde van dat van andere alkylerende middelen.

Bendamustinehydrochloride vertoont geen of slechts milde kruisresistentie in humane tumorcellijnen met verschillende resistentiemechanismen, wat ten minste gedeeltelijk te wijten is aan interacties met DNA die langer duren dan bij andere alkylerende middelen. Bovendien hebben klinische studies aangetoond dat er geen volledige kruisresistentie is tussen bendamustine en anthracyclines, alkylerende middelen of rituximab. Een klein aantal patiënten

Farmacokinetiek

Verdeling

De halfwaardetijd in fase 1 (t1/2) na intraveneuze infusie van bendamustine gedurende 30 minuten in een dosis van 120 mg/m2 lichaamsoppervlak was 28,2 min. Na intraveneuze infusie van het geneesmiddel gedurende 30 min was het centrale distributievolume 19,3 l. Na toediening van het geneesmiddel als bolus bij evenwicht was het distributievolume 15,8-20,5 l.

Meer dan 95% van de werkzame stof bindt zich aan bloedplasma-eiwitten (vooral albumine).

Metabolisme

Bendamustinehydrochloride wordt voornamelijk in de lever gemetaboliseerd. De belangrijkste uitscheidingsroute van bendamustinehydrochloride uit het lichaam is hydrolyse tot monohydroxy- en dihydroxybendamustine. Cytochroom P450-iso-enzym CYP 1A2 is betrokken bij de vorming van N-desmethylbendamustine en de metaboliet gamma-hydroxybendamustine in de lever. Andere belangrijke routes van bendamustinemetabolisme zijn onder andere binding aan glutathion. In vitro remt bendamustine CYP 1A4, CYP 2C9/10, CYP 2D6, CYP 2E1 en CYP ZA4 niet.

Uitscheiding

De gemiddelde totale klaring na een 30 minuten durende infusie van het geneesmiddel aan 12 proefpersonen in een dosis van 120 mg/m² was 639,4 ml/min. Ongeveer 20% van de toegediende dosis werd binnen 24 uur met de urine uitgescheiden.

Bendamustine en de metabolieten die onveranderd via de urine worden uitgescheiden, worden in afnemende volgorde als volgt verdeeld: monohydroxybendamustine > bendamustine > dihydroxybendamustine > geoxideerde metaboliet > N-desmethylbendamustine.

Polaire metabolieten worden voornamelijk via de gal uitgescheiden.

Farmacokinetiek bij leverfunctiestoornissen

Bij patiënten met 30-70% tumor/gemetastaseerde orgaanbetrokkenheid en een lichte afname van de leverfunctie (serumbilirubine < 1,2 mg/dl) werden, vergeleken met patiënten met een normale lever- en nierfunctie, geen significante verschillen in de waarden waargenomen: maximale plasmaconcentratie van bendamustine (C mah ), tijd tot het bereiken van de maximale bloedconcentratie (t mah ), oppervlakte onder de farmacokinetische curve (AUC), halfwaardetijd in de bètafase (t 1/2β ), distributievolume, klaring en uitscheiding.

Farmacokinetiek bij nierfunctiestoornissen

Bij patiënten met een creatinineklaring > 10 ml/min (inclusief dialysepatiënten) waren er, vergeleken met patiënten met een normale lever- en nierfunctie, geen significante verschillen in: in de bètafase (t 1/2β ), distributievolume en uitscheiding.

Oudere patiënten

De farmacokinetische studies omvatten patiënten tot 84 jaar. Bic-factor heeft geen significant effect op de farmacokinetiek van bendamustinehydrochloride.

Dosering en toediening

Ontworpen om gedurende 30-60 min. te worden toegediend.

Ribomustine mag uitsluitend worden gebruikt onder toezicht van een arts met ervaring in antitumortherapie. Tijdens de behandeling met dit geneesmiddel dienen de gebruiksaanwijzingen strikt te worden gevolgd.

Onderdrukking van de beenmergfunctie gaat gepaard met verhoogde hematologische toxiciteit van chemotherapie. Behandeling met dit geneesmiddel mag niet worden gestart als het aantal leukocyten in het perifere bloed <3×109/l en/of het aantal bloedplaatjes <75×109/l is (zie rubriek "Contra-indicaties").

Monotherapie voor chronische lymfatische leukemie

Ribomustine wordt toegediend in een dosering van 100 mg/m2 op dag 1 en 2 van de kuur; de kuur wordt elke 4 weken herhaald.

Monotherapie van indolent non-Hodgkinlymfoom dat ongevoelig is voor rituximab.

Ribomustine wordt toegediend in een dosering van 120 mg/m2 op dag 1 en 2 van de kuur; de kuur wordt elke 3 weken herhaald.

Multipel myeloom

Ribomustin wordt gebruikt in een dosering van 120-150 mg/m2 op de 1e en 2e dag van de kuur, in een dosering van 60 mg/m2 per dag van de 1e tot de 4e dag van de kuur met prednisolon intraveneus of oraal; de kuur wordt elke 4 weken herhaald.

De behandeling met het geneesmiddel moet worden gestaakt als het aantal leukocyten in het perifere bloed < 3 × 109 / l en/of het aantal bloedplaatjes < 75 × 109 / l is. De behandeling kan worden voortgezet als het aantal leukocyten stijgt tot > 4 × 109 / l en het aantal bloedplaatjes > 100 × 109 / l.

Een afname van leukocyten, neutrofielen en bloedplaatjes wordt doorgaans na 14-20 dagen waargenomen, met herstel na 3-5 weken. Tijdens de behandeling wordt aanbevolen het bloedbeeld te controleren (zie rubriek "Gebruiksvoorschriften").

Bij niet-hematologische toxiciteit dient de dosisverlaging te worden gebaseerd op de verslechtering van de algemene toxiciteitscriteria tijdens de initiële behandeling. Het wordt aanbevolen om de dosis met 50% te verlagen bij niveau 3 van de algemene toxiciteitscriteria, en het gebruik van het geneesmiddel te staken bij niveau 4 van de algemene toxiciteitscriteria.

Indien nodig, dient de dosis individueel te worden verlaagd op de 1e en 2e dag van de behandeling.

Gebruik bij patiënten met een verminderde leverfunctie

Op basis van farmacokinetische gegevens is geen dosisaanpassing nodig bij patiënten met een matig verminderde leverfunctie (serumbilirubinegehalte < 1,2 mg/dl).

Een dosisverlaging van 30% wordt aanbevolen voor patiënten met matige leverfunctiestoornissen (serumbilirubinegehalte 1,2-3 mg/dl). Er zijn geen gegevens beschikbaar over het gebruik bij patiënten met ernstige leverfunctiestoornissen (serumbilirubinegehalte > 3 mg/dl) (zie Contra-indicaties).

Gebruik bij patiënten met een verminderde nierfunctie

Op basis van farmacokinetische gegevens is geen dosisaanpassing nodig voor patiënten met een creatinineklaring > 10 ml/min. Er is beperkte ervaring met gebruik bij patiënten met ernstige nierfunctiestoornissen.

Aanbevelingen voor de bereiding van oplossing voor infusie.

Bij het bereiden van de oplossing moeten de ademhalingsorganen, huid en slijmvliezen van medisch personeel worden beschermd (draag handschoenen en beschermende kleding). Bij contact met de huid en slijmvliezen moeten deze worden gewassen met water en zeep; bij contact met de ogen moeten deze worden gespoeld met een fysiologische zoutoplossing. Indien mogelijk wordt aanbevolen om speciale wegwerpbeschermingsmiddelen met een waterdicht absorberend oppervlak te gebruiken. Zwangere vrouwen mogen cytostatica niet verdunnen.

Om de oplossing te bereiden, wordt de inhoud van een injectieflacon Ribomustine opgelost in water voor injectie, zoals hieronder aangegeven:

• Voeg aan een injectieflacon met 25 mg bendamustinehydrochloride 10 ml water voor injectie toe, waarna de injectieflacon wordt geschud;
• Voeg aan een injectieflacon met 100 mg bendamustinehydrochloride 40 ml water voor injectie toe. Schud vervolgens de injectieflacon.

Onmiddellijk nadat een heldere oplossing is verkregen (meestal na 5-10 min.), wordt de totale dosis Ribomustine verdund met 0,9% natriumchloride-oplossing. Het uiteindelijke volume van de oplossing moet ongeveer 500 ml zijn.

Ribomustine kan alleen verdund worden met een 0,9% natriumchlorideoplossing. Andere oplossingen voor injectie mogen niet gebruikt worden.

De regels van asepsis moeten in acht worden genomen.

Kinderen

Ribomustine wordt niet gebruikt bij kinderen vanwege het gebrek aan gegevens over de werkzaamheid en veiligheid van het geneesmiddel.

Contra

Overgevoeligheid voor bendamustinehydrochloride en/of mannitol; borstvoedingsperiode; ernstige leverinsufficiëntie (bilirubinegehalte > 3,0 mg/dl); geelzucht; ernstige beenmergsuppressie en duidelijke veranderingen in het aantal vormelementen in het bloed (afname van het aantal leukocyten tot <3×109 /l en/of bloedplaatjes <75×109 /l); chirurgische ingreep minder dan 30 dagen voor de behandeling; infecties, met name die gepaard gaand met leukopenie; vaccinatieperiode tegen gele koorts

Bijwerkingen ribomustine

De meest voorkomende bijwerkingen van bendamustinehydrochloride zijn hematologische bijwerkingen (leukopenie, trombocytopenie), huidtoxiciteit (allergische reacties), constitutionele symptomen (koorts) en gastro-intestinale symptomen (misselijkheid, braken).

Classificatie /systeem /organisatie door MedDRA	Heel vaak. ≥ 1/10	Vaak ≥ 1/100 tot < 1/10	Zelden ≥ 1/1000 Tot < 1/100	Zelden ≥ 1/10.000 tot < 1/1000	Zeer zeldzaam < 1/10000	Frequentie onbekend (kan niet worden geschat op basis van de beschikbare gegevens)
Infecties en besmettingen	NOS-infectie. Inclusief opportunistische infecties (bijv. herpes zoster, cytomegalovirus, hepatitis B)	Pneumocystisch Longontsteking	Bloedvergiftiging	Primaire atypische pneumonie
Een nieuwe formatie van dobro- Kwalitatief, kwaadaardig	Tumorlysissyndroom	Myelodysplastisch syndroom, acute myeloïde leukemie
Bloed- en lymfestelsel	Leukopenie NOS*, trombocytopenie, lymfopenie	Bloedingen, bloedarmoede, Neutropenie	Pancytopenie	Verlies Beenmerg	Hemolyse
Immuunsysteem	NOS overgevoeligheidsreacties *	Anafylactische reactie, anafylactoïde reactie	Anafylactische shock
Zenuwstelsel	Hoofdpijn	Slapeloosheid, Duizeligheid	Slaperigheid, Afonie	Smaakstoornissen, paresthesie, perifere sensorische neuropathie, anticholinerg syndroom, neurologische aandoeningen, ataxie, encefalitis
Aan de hartzijde	Hartfunctiestoornissen zoals hartkloppingen, angina pectoris, hartritmestoornissen	Pericardiale effusie, myocardinfarct, hartfalen	Tachycardie	Atriumfibrilleren
Vasculair	Hypotensie, hypertensie.	Acute cirkel- Vasculaire insufficiëntie	Flebitis
Ademhalingsstelsel, borstkas en mediastinale organen.	Longdisfunctie	Longfibrose
Aandoeningen van het maag-darmkanaal	Misselijkheid, blauw- Schacht	Diarree, constipatie, stomatitis	Hemorragische oesofagitis, gastro-intestinale bloeding.
Huid en onderhuids weefsel	Kaalheid, Huidaandoeningen NAS.	Erytheem, dermatitis, pruritus, maculopapu-lesionale uitslag, hyperhidrose	Stevens-Johnsonsyndroom, toxische epidermale necrolyse, Geneesmiddelreactie met eosinofilie en systemische symptomen (DRESS-syndroom)*
Aandoeningen van het voortplantingssysteem en de melkklieren	Amenorroe	Onvruchtbaarheid
Lever- en galaandoeningen	Leverfalen
Algemene aandoeningen, aandoeningen op de plaats van toediening	Ontsteking van de slijmvliezen, Zwakte, koorts.	Pijn, koorts, uitdroging, anorexia.	Polyorgaanfalen
Laboratoriumtests	Afname van hemoglobine, toename van creatinine en ureum	Verhoging van alanine-amino-transferase/ Aspartaat-aminotransferase, alkalische fosfatase, bilirubinegehalte, hypokaliëmie
Nier- en urogenitale aandoeningen	Nierfalen

NOS - Niet anderszins omschreven.

* combinatietherapie met rituximab.

Er zijn geïsoleerde meldingen gedaan van urticaria, lokale irritatie en tromboflebitis, necrose van zacht weefsel na accidentele toediening buiten de bloedvaten, pancytopenie, reactivatie van het hepatitis B-virus, tumorlysissyndroom en anafylaxie.

Het risico op myelodysplastisch syndroom en acute myeloïde leukemie is verhoogd bij patiënten die alkylerende middelen (waaronder bendamustine) gebruiken. Het ontstaan van secundaire tumoren kan zich enkele jaren na het staken van de chemotherapie ontwikkelen.

Overdose

De maximaal getolereerde dosis was 280 mg/m2 gedurende 30 minuten infusie van Ribomustine eenmaal per 3 weken.

Cardiale voorvallen die voldeden aan de algemene criteria voor toxiciteit van graad 2, uitten zich in ischemische ECG-veranderingen en werden beoordeeld als grensoverschrijdend dosisgerelateerd.

In een verdere studie met een 30 minuten durende infusie van ribomustine op dag 1 en 2 van de kuur, om de drie weken, bedroeg de maximaal getolereerde dosis 180 mg/m². De dosisbeperkende toxiciteit was trombocytopenie graad 4. Cardiale toxiciteit was geen dosisbeperkende toxiciteit in dit behandelregime.

Bij overdosering is het mogelijk dat er meer bijwerkingen optreden.

Therapeutische maatregelen

Er is geen specifiek antidotum. Om hematologische bijwerkingen te corrigeren, kan beenmergtransplantatie en transfusietherapie (bloedplaatjes, rode bloedcellen) of het gebruik van hematologische groeifactoren nodig zijn. Bendamustinehydrochloride of zijn metabolieten worden tijdens dialyse in geringe mate verwijderd.

Interacties met andere geneesmiddelen

Er zijn geen in vivo-onderzoeken uitgevoerd.

Bij gelijktijdig gebruik van ribomustine met myelosuppressiva kan het effect van ribomustine en/of geneesmiddelen die het beenmerg beïnvloeden, worden versterkt. Toediening van een behandeling die de algemene toestand van de patiënt verzwakt of de beenmergfunctie onderdrukt, kan de toxische effecten van ribomustine versterken.

Gelijktijdig gebruik van Ribomustine met ciclosporine of tacrolimus kan leiden tot aanzienlijke immunosuppressie met risico op lymfoproliferatie.

Cytostatica kunnen de antilichaamproductie na vaccinatie met levende vaccins verminderen en het risico op infectie verhogen, wat fataal kan zijn. Het risico is verhoogd bij patiënten met een verzwakt immuunsysteem als gevolg van een onderliggende ziekte.

Bendamustine wordt gemetaboliseerd door het CYP 1A2-iso-enzym van cytochroom P450 (zie Farmacokinetiek). Er is dus een mogelijke interactie met CYP 1A2-remmers zoals fluvoxamine, ciprofloxacine, aciclovir en cimetidine.

Opslag condities

Bewaren op een donkere plaats bij een temperatuur van maximaal 25 °C. Buiten bereik van kinderen houden.

Speciale instructies

Myelosuppressie

Patiënten die bendamustine gebruiken, kunnen myelosuppressie ontwikkelen. Daarom is het noodzakelijk om de leukocyten-, bloedplaatjes-, hemoglobine- en neutrofielenwaarden minstens eenmaal per week te controleren. De behandeling met Ribomustine kan worden voortgezet als de volgende indicatoren aanwezig zijn: leukocyten > 4 × 109 / l en bloedplaatjes > 100 × 109 / l.

Infecties

Er zijn infecties met ernstige of fatale afloop gemeld bij gebruik van bendamustine, waaronder bacteriële infecties (pneumonie en sepsis) en infecties veroorzaakt door opportunistische micro-organismen (opportunistische infecties), zoals pneumocystis-pneumonie, waterpokken en cytomegalovirus. Na gebruik van bendamustine, voornamelijk in combinatie met rituximab of obinutuzumab, zijn er gevallen van progressieve multifocale leuko-encefalopathie (PML) gemeld, waaronder fatale gevallen.

Behandeling met bendamustinehydrochloride kan leiden tot verlengde lymfocytopenie (< 600/μl) en een afname van CD4-positieve T-cellen (T-helpercellen) (< 200/μl) gedurende ten minste 7-9 maanden na voltooiing van de behandeling. Lymfocytopenie en een afname van het aantal CD4-positieve T-cellen lijken meer uitgesproken te zijn wanneer bendamustine wordt gebruikt in combinatie met rituximab. Patiënten met leukopenie en een laag aantal CD4-positieve T-cellen, geïnduceerd door bendamustinegebruik, zijn vatbaarder voor het ontwikkelen van (opportunistische) infecties. Patiënten dienen daarom tijdens de behandeling te worden gecontroleerd op symptomen van ademhalingsmoeilijkheden. Patiënten dienen te worden geadviseerd om onmiddellijk nieuwe tekenen van infecties te melden, waaronder koorts of ademhalingssymptomen. Bij tekenen van (opportunistische) infecties dient stopzetting van de behandeling met bendamustinehydrochloride te worden overwogen.

Bij het stellen van een differentiële diagnose bij patiënten met nieuwe of verergerende neurologische, cognitieve of gedragsmatige tekenen of symptomen, dient de aanwezigheid van progressieve multifocale leuko-encefalopathie te worden geëvalueerd. Bij verdenking op PML dienen passende diagnostische tests te worden uitgevoerd en dient de behandeling met bendamustine te worden gestaakt totdat de aanwezigheid van PML is uitgesloten.

Hepatitis B-reactivatie

Reactivatie van hepatitis B bij patiënten met een chronisch beloop van de ziekte treedt op na behandeling met bendamustinehydrochloride. In sommige gevallen is acuut leverfalen waargenomen, inclusief fatale afloop. Voordat de behandeling met bendamustinehydrochloride wordt gestart, dienen patiënten te worden getest op een HBV-infectie. Patiënten met een positieve testuitslag voor hepatitis B (inclusief patiënten met actieve ziekte) en patiënten met een positieve uitslag voor een HBV-infectie tijdens de behandeling dienen vóór aanvang van de behandeling een arts (hepatoloog) te raadplegen. HBV-dragers die behandeling met bendamustinehydrochloride nodig hebben, dienen gedurende de gehele behandeling en enkele maanden na afloop van de behandeling nauwlettend te worden gecontroleerd op symptomen van actieve manifestaties van een HBV-infectie.

Huidreacties

Huidreacties, waaronder huiduitslag, toxische huidreacties en bulleus exantheem, zijn gemeld. Het Stevens-Johnsonsyndroom, toxische epidermale necrolyse en systemische symptomen (DRESS-syndroom) zijn gemeld in verband met het gebruik van bendamustinehydrochloride, soms met fatale afloop.

Sommige reacties zijn opgetreden bij gebruik van bendamustinehydrochloride in combinatie met andere antikankermiddelen, waardoor het causale verband niet duidelijk kan worden vastgesteld. Huidreacties die zijn opgetreden, kunnen verergeren bij voortzetting van de behandeling en de manifestaties ervan kunnen verergeren. Indien huidreacties verergeren, dient het gebruik van ribomostine te worden gestaakt. In geval van ernstige huidreacties, waarbij een causaal verband met bendamustine wordt vermoed, dient het gebruik van het geneesmiddel te worden gestaakt.

Hartaandoeningen

Tijdens de behandeling met bendamustinehydrochloride moeten bij patiënten met hartziekten de kaliumspiegels in het bloed worden gecontroleerd. Indien de kaliumspiegel < 3,5 mmol/l bedraagt, moeten kaliumpreparaten worden gebruikt. Tevens moet er elektrocardiografische controle worden uitgevoerd.

Een fataal myocardinfarct en hartfalen zijn gemeld tijdens behandeling met bendamustine. Patiënten met een hartaandoening of een voorgeschiedenis van hartaandoeningen dienen nauwlettend te worden gecontroleerd.

Misselijkheid, braken

Anti-emetische medicijnen moeten worden gebruikt voor de symptomatische behandeling van misselijkheid en braken.

Tumorlysissyndroom

Tumorlysissyndroom (TLS) is gemeld in klinische studies. Het treedt meestal op binnen 48 uur na de eerste dosis van het geneesmiddel en kan zonder behandeling leiden tot OPN en overlijden. Profylactische maatregelen zoals voldoende hydratatie, zorgvuldige controle van de bloedchemie (met name kalium- en urinezuurspiegels) en het gebruik van hypo-urikemische middelen (allopurinol en razburicase) worden vóór de behandeling toegepast.

Er zijn verschillende gevallen van het Stevens-Johnsonsyndroom en toxische epidermale necrolyse gemeld bij gelijktijdig gebruik van bendamustine en allopurinol.

Anafylaxie

Infusiereacties op bendamustine zijn in klinische onderzoeken vaak voorgekomen. De symptomen waren meestal mild en omvatten koorts, rillingen, jeuk en huiduitslag. Zelden zijn ernstige anafylactische en anafylactoïde reacties opgetreden. Na de eerste behandelingscyclus dienen patiënten te worden ondervraagd over hun voorgeschiedenis van symptomen die kenmerkend zijn voor infusiereacties. Bij patiënten met een voorgeschiedenis van infusiereacties dienen maatregelen ter voorkoming van dergelijke reacties te worden overwogen, waaronder het gebruik van antihistaminica, koortsverlagende middelen en corticosteroïden.

Patiënten bij wie allergische reacties van graad III of hoger zijn opgetreden, mogen het medicijn niet opnieuw voorgeschreven krijgen.

Niet-melanoom huidkanker

In klinische studies werd een verhoogd risico op niet-melanoom huidkanker (basaloom en plaveiselcelcarcinoom) waargenomen bij patiënten die een behandeling met bendamustine kregen. Regelmatige huidcontroles worden aanbevolen voor alle patiënten, met name voor patiënten met risicofactoren voor huidkanker.

Anticonceptie

Bendamustinehydrochloride heeft teratogene en mutagene effecten. Vrouwen dienen effectieve anticonceptiemethoden te gebruiken om zwangerschap te voorkomen tijdens de behandeling. Mannelijke patiënten wordt geadviseerd effectieve anticonceptiemethoden te gebruiken tijdens de behandeling en gedurende 6 maanden na gebruik van het geneesmiddel. Voorafgaand aan de behandeling met bendamustinehydrochloride wordt aanbevolen om spermaconservatie te overwegen vanwege de mogelijkheid van onomkeerbare onvruchtbaarheid.

Extravasatie

Indien extravasatie optreedt, moet de infusie onmiddellijk worden stopgezet. Na een korte aspiratie moet de naald worden teruggetrokken. Het gebied van extravasatie moet worden gekoeld; til de arm op waar de extravasatie heeft plaatsgevonden. Het gebruik van corticosteroïden, evenals adjuvante behandeling, leidt niet tot significante verbetering.

Gebruik tijdens zwangerschap of borstvoeding.

Zwangerschap

Er zijn onvoldoende gegevens over het gebruik van ribomustine tijdens de zwangerschap. In preklinische studies heeft bendamustine embryo-/foetotoxische, teratogene en genotoxische effecten. Zwangere vrouwen mogen dit geneesmiddel niet voorgeschreven krijgen, behalve voor gebruik bij vitale indicaties. De vrouw dient te worden geïnformeerd over de mogelijke risico's voor het ongeboren kind. Genetische counseling is vereist als er tijdens de behandeling een zwangerschap optreedt.

Anticonceptie

Het is aan te raden om voor en tijdens de behandeling effectieve anticonceptiemethoden te gebruiken.

Mannelijke patiënten wordt geadviseerd om geen vader te worden tijdens de behandeling en gedurende 6 maanden na gebruik van het medicijn. Vanwege de kans op onomkeerbare onvruchtbaarheid wordt het bewaren van sperma aanbevolen vóór de behandeling met bendamustinehydrochloride.

Borstvoeding

Het is niet bekend of bendamustine in de moedermelk terechtkomt. Daarom is het gebruik van bendamustinehydrochloride tijdens de lactatie gecontra-indiceerd (zie rubriek "Contra-indicaties"). Indien het gebruik van bendamustinehydrochloride tijdens de lactatie noodzakelijk wordt, dient de borstvoeding te worden gestaakt.

Vermogen om de reactiesnelheid te beïnvloeden bij het besturen van motorisch transport of andere mechanismen

Ribomustine heeft een aanzienlijke invloed op de rijvaardigheid en andere mechanismen.

Ataxie, perifere neuropathie en slaperigheid zijn gemeld tijdens de behandeling met Rybomustine (zie rubriek "Bijwerkingen"). Patiënten dienen te worden gewaarschuwd dat, indien dergelijke reacties optreden, het besturen van een voertuig en het werken met andere mechanismen dient te worden vermeden.

Houdbaarheid

3 jaar.