Rasilez

Rasilez is een renineremmer.

[ 1 ]

Indicaties Rasileza

Wordt gebruikt om de bloeddruk te verlagen bij de ontwikkeling van hypertensie.

Vrijgaveformulier

Afgifte in tabletten; 7 stuks per blister. In een aparte verpakking zitten 2 of 4 blisterplaatjes. Het is ook mogelijk om 14 tabletten per blister af te geven; in dat geval worden er 1 of 2 van dergelijke blisterplaatjes in de verpakking gedaan.

Rasilez nst

Rasilez NST is een geneesmiddel dat inwerkt op het RAS. Het wordt gecombineerd met hydrochloorthiazide.

Het wordt gebruikt voor de behandeling van primaire hypertensie bij personen met onvoldoende controle van de bloeddruk (bij gebruik van monotherapie met aliskiren of hydrochlorothiazide) of bij personen met voldoende controle van de bloeddruk (bij gebruik van hydrochlorothiazide met aliskiren, die in combinatie worden ingenomen – in doses die vergelijkbaar zijn met die van het combinatiegeneesmiddel).

Farmacodynamiek

Aliskiren is een krachtige niet-peptide humane renineremmer (direct selectief middel met krachtige werking).

Door het enzym renine te remmen, remt de werkzame stof aliskiren het renine-angiotensinesysteem direct op het moment van activering. Dit gebeurt door de omzetting van het element angiotensinogeen in angiotensine I te blokkeren en daarmee de waarden van angiotensine I en II te verlagen.

Andere geneesmiddelen die de RAAS-functie remmen (zoals ACE-remmers en angiotensine II-blokkers) veroorzaken een compenserende toename van de plasmarenineactiviteit. Aliskiren daarentegen verlaagt de activiteit van dit enzym bij mensen met een verhoogde bloeddruk (met ongeveer 50-80%). Een vergelijkbaar effect werd waargenomen bij gecombineerd gebruik van aliskiren en andere antihypertensiva. De medicinale betekenis van een dergelijk verschil in effect op de plasmarenineactiviteit is nog niet vastgesteld.

Farmacokinetiek

Na toediening van het geneesmiddel wordt aliskiren geabsorbeerd met een piekconcentratie die na 1-3 uur wordt bereikt. De biologische beschikbaarheid van de stof is ongeveer 2-3%. Er moet rekening mee worden gehouden dat overmatig vet voedsel de piekconcentratie met 85% en de AUC met 70% verlaagt.

Steady-state plasmaconcentraties worden 5-7 dagen na een enkele dagelijkse dosis waargenomen. De steady-statewaarden van Rasilez zijn ongeveer twee keer zo hoog als die na de initiële dosis.

Uit preklinische testen is gebleken dat MDR1/Mdr1a/1b (P-glycoproteïne) het belangrijkste effluxsysteem is dat betrokken is bij de intestinale absorptie en biliaire eliminatie van aliskiren.

Na toediening van de tablet bedraagt het gemiddelde distributievolume (steady-statewaarde) ongeveer 135 l, hetgeen aangeeft dat het actieve bestanddeel van het geneesmiddel goed verdeeld is in de extravasculaire omgeving.

De synthese van de component met plasma-eiwit is vrij matig (ongeveer 47-51%). Concentratie-indicatoren hebben hier geen invloed op.

De halfwaardetijd bedraagt ongeveer 40 uur (variërend van 34-41 uur). Aliskiren wordt grotendeels onveranderd uitgescheiden in de feces (78%). Ongeveer 1,4% van de totale dosis wordt gemetaboliseerd (het enzym CYP3A4 is hiervoor verantwoordelijk). Na orale toediening wordt 0,6% van de dosis in de urine aangetroffen. De gemiddelde klaringssnelheid bij intraveneuze injectie is ongeveer 9 l/uur.

De blootstellingsparameters van aliskiren nemen meer dan evenredig toe met een toenemende dosis. In het enkelvoudige dosisbereik van 75-600 mg resulteerde een verdubbeling van de dosis in een toename van de piekconcentratie en AUC (respectievelijk 2,6 en 2,3 maal).

De niet-lineariteit van het geneesmiddel bij steady-state parameters kan zelfs nog sterker zijn. Het was niet mogelijk om het mechanisme vast te stellen dat afwijkingen in de lineariteit van het geneesmiddel veroorzaakt. De reden hiervoor kan verzadiging van dragers op de absorptieplaats of de hepatobiliaire uitscheidingsroute zijn.

Dosering en toediening

Het wordt aanbevolen om 150 mg van het geneesmiddel eenmaal daags in te nemen. Mensen bij wie de bloeddruk niet goed onder controle kan worden gehouden, mogen de dosis verhogen tot een eenmalige dosis van 300 mg per dag.

Het bloeddrukverlagende effect van het medicijn ontwikkelt zich binnen 2 weken (ongeveer 85-90%) vanaf het begin van de inname van het medicijn in een enkele dosis van 150 mg.

Rasilez kan ook in combinatie met andere bloeddrukverlagende geneesmiddelen worden ingenomen (de enige uitzonderingen zijn ACE-remmers en angiotensine II-receptorblokkers (ARB's) bij mensen met diabetes mellitus of met nierproblemen (SCF-tijd is < 60 ml/minuut/1,73 m2 ⁾.

Het wordt aanbevolen om het medicijn met licht voedsel in te nemen. Het is ook raadzaam om de tabletten elke dag op hetzelfde tijdstip in te nemen. Tijdens de Rasilez-kuur is het noodzakelijk om geen grapefruitsap te drinken.

[ 2 ]

Gebruik Rasileza tijdens zwangerschap

Er is geen informatie over het gebruik van de stof bij zwangere vrouwen. Rasilez had geen teratogeen effect bij dierproeven. Andere geneesmiddelen die een direct effect hebben op de functie van het RAAS hebben ernstige aangeboren afwijkingen en de dood van pasgeborenen veroorzaakt.

Net als andere geneesmiddelen die rechtstreeks van invloed zijn op het RAAS, mag Rasilez niet worden gebruikt tijdens de zwangerschapsplanning of in het eerste trimester. Het is ook gecontra-indiceerd in het tweede en derde trimester. Bij het voorschrijven van geneesmiddelen uit de bovengenoemde groep is het noodzakelijk om vrouwen die een zwangerschap plannen te waarschuwen voor het mogelijke risico op complicaties bij gebruik van het geneesmiddel tijdens de zwangerschap. Het is noodzakelijk om het gebruik van het geneesmiddel te staken als tijdens de behandeling een zwangerschap wordt vastgesteld.

Er is geen informatie over de mogelijkheid dat aliskiren in de moedermelk terechtkomt. Het is daarom verboden dit geneesmiddel te gebruiken tijdens het geven van borstvoeding.

Contra

De belangrijkste contra-indicaties zijn:

• overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel van het geneesmiddel of voor een van de aanvullende elementen;
• voorgeschiedenis van angio-oedeem als gevolg van het gebruik van aliskiren;
• idiopathische of erfelijke vorm van Quincke-oedeem;
• combinatie van aliskiren met itraconazol of ciclosporine (dit zijn zeer effectieve remmers van het P-gp-element), evenals andere krachtige remmers van het P-gp-element (bijvoorbeeld met kinidine);
• combinatie van het geneesmiddel met geneesmiddelen die angiotensinegeleiders blokkeren of met ACE-remmers - voor mensen met diabetes mellitus of nierfunctiestoornissen (SCF <60 ml/minuut/1,73 m2 ⁾;
• baby's jonger dan 2 jaar.

Bijwerkingen Rasileza

Het gebruik van het geneesmiddel kan bepaalde bijwerkingen veroorzaken:

• immuunreacties: anafylactische reacties en tekenen van overgevoeligheid komen af en toe voor;
• evenwichts- en gehoororganen: soms kan duizeligheid optreden;
• stoornissen in de hartfunctie: duizeligheid wordt vaak waargenomen; perifeer oedeem en tachycardie komen minder vaak voor;
• reacties van het vasculaire systeem: af en toe wordt een drukverlaging waargenomen;
• ademhalingsstelsel: hoesten kan voorkomen;
• Maag-darmklachten: diarree komt vaak voor. Braken of misselijkheid kan voorkomen;
• reacties van het hepatobiliaire systeem: leverfunctiestoornissen kunnen optreden, evenals hepatitis, geelzucht of leverfalen;
• onderhuidse lagen, evenals de huid: af en toe ontwikkelen zich huidverschijnselen, waaronder het syndroom van Stevens-Johnson of Lyell, jeuk en huiduitslag, evenals urticaria, en daarnaast ook verschijnselen in het mondslijmvlies. Soms ontstaat erytheem of Quincke-oedeem;
• reacties van bindweefsel en bewegingsapparaat: vaak treedt artralgie op;
• urinewegstelsel en nieren: af en toe ontstaat er een nierfunctiestoornis of acuut nierfalen;
• Laboratoriumtestresultaten: hyperkaliëmie wordt meestal waargenomen. In zeldzame gevallen stijgt de leverenzymspiegel. In zeldzame gevallen is er een daling van de hemoglobine- of hematocrietwaarden en bovendien een stijging van de creatininespiegel in het bloed.

Overdose

Er is beperkte informatie over overdosering. Aangenomen kan worden dat de meest waarschijnlijke uitkomst van een overdosis een bloeddrukdaling is, die te wijten is aan de hypotensieve eigenschappen van aliskiren. Indien symptomatische drukverlaging optreedt, dient ondersteunende therapie te worden toegepast.

Interacties met andere geneesmiddelen

Uit klinische testen is gebleken dat het geneesmiddel geen farmacokinetische interactie heeft met de volgende stoffen: celecoxib met acenocoumarol, allopurinol en atenolol met pioglitazon en hydrochlorothiazide met isosorbide-5-mononitraat.

Bepaalde geneesmiddelen in combinatie met aliskiren kunnen de piekwaarde (met 20-30%) of AUC veranderen. Voorbeelden hiervan zijn metformine (verlaagt de piekwaarde met 28%), amlodipine (verlaagt met 29%) en cimetidine (verhoogt met 19%).

Combinatietherapie met atorvastatine resulteerde in een 50% hogere piekwaarden en AUC van het geneesmiddel. Rasilez heeft geen significant effect op de farmacokinetische eigenschappen van metformine, atorvastatine en amlodipine. Daarom is er geen dosisaanpassing nodig bij combinatie van deze geneesmiddelen met aliskiren.

Gelijktijdig gebruik met Rasilez kan de biologische beschikbaarheid van de stof digoxine licht verlagen.

Voorlopige gegevens duiden erop dat irbesartan de piek- en AUC-waarden van het geneesmiddel kan verlagen.

Interactie met het CYP450-element.

De werkzame stof remt geen CYP450-iso-enzymen (ook CYP1A2 met 2C8, evenals 2C9 en 2C19 met 2D6, en 2E1 met 3A). Bovendien induceert het geen CYP3A4-element. Er is daarom geen reden om te verwachten dat aliskiren de AUC van geneesmiddelen die door deze enzymen worden geïnduceerd, geremd of gemetaboliseerd, zal beïnvloeden.

Aliskiren wordt minimaal gemetaboliseerd door de enzymen van het hemoproteïne P450. Daarom wordt het ontstaan van interacties na remming of stimulatie van CYP450-iso-enzymen niet verwacht. Remmers van het CYP3A4-element beïnvloeden echter vrij vaak P-gp. Dit maakt een toename van de AUC van aliskiren te verwachten tijdens de periode van gecombineerd gebruik met remmers van het CYP3A4-element, die de werking van P-gp vertragen.

Interactie met het P-gp-element.

Preklinische tests hebben aangetoond dat MDR1/Mdr1a/1b (P-gp) het belangrijkste effluxsysteem is dat betrokken is bij de intestinale absorptie en biliaire eliminatie van aliskiren. Klinische tests hebben aangetoond dat rifampicine (een P-gp-inductor) de biologische beschikbaarheid van aliskiren met ongeveer 50% vermindert. Andere P-gp-inductoren (zoals sint-janskruid) kunnen de biologische beschikbaarheid van het geneesmiddel ook verminderen.

Hoewel dergelijke studies met aliskiren niet zijn uitgevoerd, is bekend dat de P-gp-component ook een belangrijke rol speelt bij de opname van diverse substraten in weefsels, en dat middelen die P-gp remmen de weefsel-plasmaverhouding kunnen verhogen. Hierdoor kunnen remmers van de P-gp-component een groter effect hebben op de geneesmiddelconcentraties in weefsel (door deze te verhogen) dan op de plasmaconcentraties. De kans op geneesmiddelinteracties op de P-gp-locatie hangt waarschijnlijk af van de mate van remming van deze transporter.

Substraten of medicijnen die P-gp remmen (met zwakke werkzaamheid).

Er werden geen significante interacties waargenomen met digoxine, cimetidine, amlodipine of atenolol. Na combinatie met atorvastatine (80 mg) stegen de steady-state piek- en AUC-waarden van aliskiren (300 mg) met 50%. Dierstudies hebben aangetoond dat P-gp de belangrijkste bepalende factor is voor de biologische beschikbaarheid van Rasilez.

Geneesmiddelen met matige remmende werking op P-gp.

De combinatie van het geneesmiddel (in een dosis van 300 mg) met ketoconazol (in een dosis van 200 mg) of verapamil (in een dosis van 240 mg) veroorzaakte een stijging van de piekplasmawaarden (met 97%) en AUC (met 76%). Verwacht wordt dat de plasmawaarden van aliskiren in combinatie met verapamil of ketoconazol binnen hetzelfde bereik zullen veranderen als bij gebruik van een dubbele dosis Rasilez. Klinische tests hebben aangetoond dat aliskiren in doses tot 600 mg (tweemaal de aanbevolen dosering) zonder bijwerkingen werd verdragen.

Preklinische tests hebben aangetoond dat de combinatie van het geneesmiddel met ketoconazol de absorptie van aliskiren vanuit het maag-darmkanaal verbetert en tevens de uitscheiding van de stof via de gal vermindert. Naar verwachting draagt het gebruik van P-gp-remmers echter meer bij aan een verhoging van de concentratie van de stof in de weefsels dan in het plasma. Daarom is het noodzakelijk om het geneesmiddel zorgvuldig te combineren met ketoconazol of andere P-gp-remmers (met matig effect), zoals telithromycine, amiodaron en erythromycine met clarithromycine.

P-gp-remmers (krachtig).

Interactietests met een enkele dosis bij vrijwilligers lieten zien dat ciclosporine (200 en 600 mg) de piekspiegels van aliskiren (75 mg) met ongeveer 2,5 keer verhoogde en de AUC met ongeveer 5 keer. Verhogingen kunnen ook optreden bij hogere doses aliskiren.

Itraconazol in een dosis van 100 mg verhoogde de piekwaarden van het geneesmiddel (bij een dosis van 150 mg) met een factor 5,8, evenals de AUC-waarde (met een factor 6,5) bij vrijwilligers. Daarom is het gebruik van Rasilez in combinatie met krachtige P-gp-remmers verboden.

Remmers van polypeptide organische aniontransporters.

Uit preklinische testen blijkt dat aliskiren een substraat is voor TPOA. Dit suggereert dat er mogelijk interacties met TPOA-remmers kunnen optreden als deze geneesmiddelen worden gecombineerd.

Torasemide met furosemide.

Gecombineerde orale toediening van furosemide en aliskiren heeft geen invloed op de farmacokinetische eigenschappen van laatstgenoemde, maar het effect van furosemide wordt met ongeveer 20-30% verzwakt (er zijn geen studies uitgevoerd naar het effect van aliskiren op intraveneus of intramusculair toegediende furosemide).

Wanneer furosemide (60 mg per dag) meerdere malen in combinatie met aliskiren (300 mg per dag) werd toegediend aan patiënten met hartfalen, daalden de natriumuitscheiding via de urine en het urinevolume in de eerste 4 uur (met respectievelijk 31% en 24%) vergeleken met situaties waarin furosemide alleen werd gebruikt. Het gemiddelde gewicht van patiënten die aliskiren (300 mg) samen met furosemide gebruikten, was hoger dan dat van patiënten die furosemide alleen gebruikten (84,6/83,4 kg).

Bij gebruik van het geneesmiddel in een dosis van 150 mg waren er geen significante veranderingen in de werkzaamheid en farmacokinetische parameters van furosemide.

Er is geen informatie beschikbaar in de bestaande klinische gegevens over de combinatie van aliskiren met torasemide in hoge doses. Het is bekend dat de uitscheiding van torasemide via de nieren plaatsvindt met indirecte deelname van organische aniontransporters. Minimale doses aliskiren worden via de nieren uitgescheiden en slechts 0,6% van de dosering van de stof kan in de urine worden aangetroffen bij orale inname van het geneesmiddel. Aangezien echter is vastgesteld dat aliskiren een substraat is voor de organische aniontransporter polypeptide 1A2 (OATP1A2), is een daling van de plasmaspiegel van torasemide onder invloed van aliskiren mogelijk (het beïnvloedt het absorptieproces).

Bij patiënten die aliskiren samen met torasemide of furosemide (oraal) gebruiken, dienen de effecten van deze middelen nauwlettend te worden gecontroleerd aan het begin van de behandeling of bij het aanpassen van de dosering van de bovengenoemde geneesmiddelen. Dit is noodzakelijk om veranderingen in het interstitiële vloeistofvolume en mogelijke volumeoverbelasting te voorkomen.

Gebruiken in combinatie met NSAID's.

Zoals bij het gebruik van andere geneesmiddelen die de RAS-functie beïnvloeden, kunnen bij het gebruik van NSAID's de bloeddrukverlagende eigenschappen van aliskiren worden verzwakt.

Bij sommige mensen met nierproblemen (ouderen, uitdroging) kan de combinatie van dergelijke geneesmiddelen bijdragen aan een latere verslechtering van de nierfunctie (bijvoorbeeld acuut nierfalen; deze aandoening is vaak omkeerbaar). Daarom moeten deze geneesmiddelen met voorzichtigheid worden gecombineerd (vooral bij ouderen).

Geneesmiddelen die het serumkaliumgehalte beïnvloeden.

Wanneer Rasilez gelijktijdig wordt gebruikt met middelen zoals kaliumsparende diuretica, kaliumsupplementen, calciumbevattende zoutvervangers en andere stoffen die de kaliumspiegel kunnen beïnvloeden (bijvoorbeeld heparine), kan de kaliumspiegel stijgen. Indien een dergelijke behandeling noodzakelijk is, dient deze met grote voorzichtigheid te worden uitgevoerd.

Bij dubbele blokkade van de RAAS-functie met ARBs, aliskiren of ACE-remmers.

Uit de resultaten van klinische onderzoeken is gebleken dat dubbele blokkade van de RAAS-functie door de combinatie van aliskiren met ARB's of ACE-remmers de incidentie van bijwerkingen (zoals beroerte, hypotensie, verminderde nierfunctie (bijv. acuut nierfalen) en hyperkaliëmie) verhoogt in vergelijking met monotherapie met alleen ARB's.

[ 3 ], [ 4 ]

Opslag condities

Rasilez moet worden bewaard op een plaats waar het niet vochtig wordt en bovendien buiten bereik van kinderen is. Temperatuurwaarden - maximaal 30 °C.

[ 5 ]

Houdbaarheid

Rasilez kan gedurende een periode van 2 jaar vanaf de productiedatum van het geneesmiddel worden gebruikt.