Pathogenese van het syndroom van Chediak-Higashi

Het Chediak-Higashi-syndroom wordt autosomaal recessief overgeërfd en is gebaseerd op een stoornis in het intracellulaire eiwittransport. In 1996 werd de genetische aard van het Chediak-Higashi-syndroom ontrafeld. Dit syndroom wordt geassocieerd met mutaties in het LYST/CHS1-gen; dit gen is gelokaliseerd op de lange arm van chromosoom 1 (lq42-43). Het product van dit gen is betrokken bij de biogenese van lysosomen, melanosomen en secretoire granula van cytotoxische cellen.

Mutatie in het CHS-gen leidt tot verstoring van de intracellulaire (ranula) vorming in verschillende cellen. Leukocyten- en fibroblastleukosomen, dichte bloedplaatjeslichamen, azurofiele granula van neutrofielen en melanocytmelanosomen in CHS zijn doorgaans aanzienlijk groter en morfologisch veranderd, wat wijst op één enkele route voor de synthese van organellen die verantwoordelijk zijn voor de opslag van gesynthetiseerde stoffen. In de vroege stadia van neutrofielrijping smelten normale azurofiele granula samen tot megagranula, terwijl in latere stadia (bijvoorbeeld in het myelocytstadium) granula van normale grootte kunnen ontstaan. Rijpe neutrofielen bevatten beide populaties. Een soortgelijk fenomeen wordt waargenomen bij monocyten.

Verstoring van de melanineproductie door melanosomen leidt tot de ontwikkeling van albinisme. Autofagocytose van melanosomen wordt waargenomen in melanocyten.

Ongeveer 80% van de patiënten met het Chédiak-Higashi-syndroom ontwikkelt de zogenaamde acceleratiefase, een niet-kwaadaardige lymfoomachtige infiltratie van verschillende organen, meestal veroorzaakt door een infectie met het Epstein-Barr-virus. Klinisch worden bloedarmoede, episodische bloedingen en ernstige, vaak fatale infecties waargenomen. Het infectieproces, dat meestal wordt veroorzaakt door Staphylococcus aureus, Streptococcus pyogenes en Pneumococcus sp, treft meestal de huid, de luchtwegen en de longen. De acceleratiefase lijkt op die bij andere ziekten die gepaard gaan met het lymfocyt-/macrofaagactivatiesyndroom, met name HLH en het Griselli-syndroom.

In de regel leiden de acceleratiefase en/of een ernstige infectie tot de dood van patiënten op jonge leeftijd. Er zijn echter beschrijvingen van volwassen patiënten in de literatuur. Bij deze patiënten was het dominante symptoom van de ziekte progressieve neurologische disfunctie, meestal in de vorm van perifere neuropathie, waarvan het ontstaansmechanisme onduidelijk blijft. Axonale en demyeliniserende vormen van perifere neuropathie zijn ook beschreven bij patiënten met het Chediak-Higashi-syndroom.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]