Oorzaken van tuberculose

De familie Mycobacteriaceae van de orde Actinomycetales omvat het geslacht Mycobacterium. In 1975 telde dit geslacht ongeveer 30 soorten, en in 2000 naderde dit aantal de 100. De meeste mycobacteriënsoorten worden geclassificeerd als saprofytische micro-organismen, die wijdverspreid in het milieu voorkomen.

De groep obligate parasieten is onbeduidend, maar de praktische betekenis ervan is groot en wordt bepaald door de soorten die tuberculose veroorzaken bij mens en dier. Er bestaat een mening dat de voorlopers van voor mensen pathogene mycobacteriën oude bodemmycobacteriën waren.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Taxonomie van mycobacteriën

Alle mycobacteriën worden onderverdeeld in pathogeen voor de mens en opportunistisch.

In de klinische microbiologie worden verschillende benaderingen gebruikt om mycobacteriën te classificeren:

• door de snelheid en de optimale temperatuur van de groei, het vermogen om pigment te vormen;
• voor klinisch significante complexen.

De mycobacteriën die tuberculose veroorzaken, zijn samengevoegd tot het M. tuberculosis-complex, waartoe ook M. tuberculosis, M. bovis, M. bovis BCG, M. africanum, M. microti en M. canettii behoren. Recentelijk zijn daar ook M. pinnipedii en M. sarrae aan toegevoegd, die fylogenetisch verwant zijn aan M. microti en M. bovis.

De overige mycobacteriën die verschillende mycobacteriosen veroorzaken, worden geclassificeerd als niet-tuberculeuze mycobacteriën. De volgende complexen worden binnen deze groep onderscheiden: M. avium, bestaande uit M. avium, M. intracellulare en M. scrofulaceum; M. fortuitum, inclusief de ondersoorten M. fortuitum en M. chelonae, en M. terrae, inclusief M. terrae, M. triviale en M. nonchromogenicum. De belangrijkste groepen zijn de leprapathogeen M. leprae en de ulceratieve laesiepathogeen Buruli M. ulcerans.

Deze classificatie verenigt mycobacteriesoorten met dezelfde klinische betekenis, wanneer hun fijnere differentiatie niet essentieel is. Biologische, biochemische en moleculaire methoden worden gebruikt om soorten binnen groepen en complexen te identificeren.

De classificatie van niet-tuberculeuze mycobacteriën op basis van culturele verschillen werd in 1959 ontwikkeld door Runyon. Volgens deze classificatie worden er 4 groepen mycobacteriën onderscheiden.

Groep I - fotochromogene mycobacteriën

Deze groep omvat mycobacteriën die niet gepigmenteerd worden wanneer ze in het donker groeien, maar een heldergele of geeloranje pigmentatie krijgen na blootstelling aan licht. Potentieel pathogene stammen die tot deze groep behoren, zijn M. asiaticum, M. kansasii, M. marinum en M. simiae. Onder de mycobacteriën van deze groep bevinden zich zowel snelgroeiende (M. marinum) als langzaamgroeiende (M. asiaticum en M. kansasii). De optimale groeitemperatuur varieert van 25 ^° C voor M. simiae, 32-33 ^° C voor M. marinum tot 37 ^° C voor M. asiaticum.

De klinisch meest significante soort in ons land is M. kansasii, die voorkomt in waterlichamen. De M. kansasii-stam (M. luciflavum) veroorzaakt ziekten bij mensen. De bacterie groeit in een eiermedium als ruwe of gladde kolonies, met een optimale temperatuur van 37 ^° C. Morfologisch gezien zijn de bacteriën middelgroot. Er zijn tot nu toe twee varianten van M. kansasii beschreven: oranje en wit. Bij introductie bij cavia's veroorzaakt M. kansasii infiltraten en verdichting van regionale lymfeklieren.

Groep II - scotochromogene mycobacteriën (van het Griekse woord scotos - duisternis)

Deze groep omvat mycobacteriën die in het donker pigment vormen. De groeisnelheid is 30-60 dagen. Deze groep omvat M. aquae (M. gordonae) en M. scrofulaceum.

M. scrofulaceum wordt beschouwd als een potentieel pathogene soort. Op de voedingsbodem van eieren groeien bacteriën van deze soort als gladde of ruwe kolonies met een oranje kleur. Morfologisch gezien zijn mycobacteriën staafvormig, kort of lang. Ze groeien bij een temperatuur van 25-37 ^° C. Bij kinderen veroorzaken ze schade aan de lymfeklieren en longen.

M. aquae (M. gordonae) wordt geclassificeerd als saprofytische scotochromogene mycobacteriën. Ze groeien in eimedium als oranje kolonies bij een temperatuur van 25-37 °C. Morfologisch gezien zijn de mycobacteriën staafvormig en middellang (> 5 μm). Ze komen voor in waterlichamen.

Groep III - niet-fotochromogene mycobacteriën

Deze groep omvat mycobacteriën die geen pigment vormen of een lichtgele kleur hebben die niet intenser wordt in het licht. Ze groeien 2-3 of 5-6 weken. Ze omvatten: M. avium, M. intracellulare, M. xenopi, M. terrae, M. gastri, M. hattey en M. bruiiense.

M. avium (aviaire mycobacteriën) groeien op het Löwenstein-Jensen-medium als gepigmenteerde of zwak gepigmenteerde kolonies bij 37 ^° C en 45 ^° C. Morfologisch gezien zijn het middelgrote staafjes. Ze kunnen pathogeen zijn voor mensen en een aantal laboratorium- en huisdieren (bijv. varkens). Ze komen voor in water en bodem.

M. xenopi wordt geïsoleerd uit een pad. Jonge culturen groeien als ongepigmenteerde kolonies. Later verschijnt er een geel pigment. Morfologisch gezien zijn het lange draadvormige staafjes. Ze groeien bij een temperatuur van 40-45 ^° C. Ze zijn voorwaardelijk pathogeen voor de mens.

M. terrae werd voor het eerst geïsoleerd uit radijs. Ze groeien op Löwenstein-Jensen-medium en als pigmentvrije kolonies. De optimale groeitemperatuur is 37 ^° C. Morfologisch gezien worden ze vertegenwoordigd door staafjes van gemiddelde lengte, saprofyten.

Groep IV - snelgroeiende mycobacteriën

Mycobacteriën die tot deze groep behoren, worden gekenmerkt door een snelle groei (tot 7-10 dagen). Ze groeien in de vorm van gepigmenteerde of niet-gepigmenteerde kolonies, vaker in de vorm van een R-vorm. Een goede groei wordt gedurende 2-5 dagen bij een temperatuur van 25 ^° C bereikt. Deze groep omvat potentieel pathogene mycobacteriën zoals M. fortuitum, evenals saprofytische mycobacteriën zoals M. phlei, M. smegmatis, enz. M. fortuitum vertoont zichtbare groei op het eimedium op de 2-4e dag in de vorm van een "rozet". Morfologisch gezien worden mycobacteriën weergegeven als korte staafjes. Op het Löwenstein-Jensen-medium kunnen ze malachietgroen opnemen en groen worden. Ze komen wijdverspreid in de natuur voor.

De Runyon-classificatie is zeer nuttig gebleken voor het identificeren van de meest voorkomende soorten mycobacteriën. De ontdekking van nieuwe soorten en de opkomst van een toenemend aantal tussenvormen van mycobacteriën zorgen er echter voor dat het lastig is om ze in de ene of de andere Runyon-groep te registreren.

M. tuberculosis is een jonge evolutionaire formatie. Recentelijk is er een tendens om M. tuberculosis in clusters of families te verdelen. De belangrijkste stammen zijn die van de Beijing-familie, die zich onderscheiden door klonaal gedrag en het vermogen om micro-uitbraken van tuberculose te veroorzaken.

Morfologie van mycobacteriën

Mycobacteriën zijn dunne, staafvormige cellen met de karakteristieke eigenschap van zuur- en alcoholbestendigheid (in een van de groeistadia), aeroob. Bij kleuring volgens Gram zijn ze zwak grampositief. Mycobacteriën zijn immobiel en vormen geen sporen. Conidia of capsules ontbreken. Ze groeien langzaam tot zeer langzaam op dichte voedingsmedia: bij de optimale temperatuur verschijnen zichtbare kolonies na 2-60 dagen. Kolonies zijn roze, oranje of geel, vooral wanneer ze in het licht groeien. Het pigment diffundeert niet. Het oppervlak van de kolonies is meestal mat (S-type) of ruw (R-type). Mycobacteriën groeien vaak in de vorm van slijmerige of gerimpelde kolonies. Op vloeibare media groeien mycobacteriën op het oppervlak. De delicate droge film wordt na verloop van tijd dikker, wordt hobbelig-gerimpeld en krijgt een gelige tint. De bouillon blijft transparant en diffuse groei kan worden bereikt in de aanwezigheid van detergenten. In de microkolonies van M. tuberculosis (dus in de vroege stadia) worden structuren gevormd die lijken op strengen - een kenmerk dat geassocieerd wordt met de strengfactor.

Bij kleuring met carbolfuchsine verschijnen mycobacteria tuberculosis als dunne, licht gebogen staafjes met een frambozenrode kleur, die een wisselend aantal korrels bevatten.

De lengte van mycobacteriën is ongeveer 1-10 µm en de breedte 0,2-0,7 µm. Soms worden gebogen of gedraaide varianten aangetroffen. Micro-organismen die afzonderlijk, in paren of in groepen voorkomen, komen goed tot hun recht tegen de blauwe achtergrond van andere componenten van het preparaat. Bacteriële cellen kunnen vaak worden gerangschikt in de vorm van het Romeinse cijfer "V".

Het preparaat kan ook afwijkende, kokkenachtige, zuurresistente vormen van de ziekteverwekker aan het licht brengen, zoals afgeronde bolvormige of myceliumachtige structuren. In dit geval moet een positief antwoord met aanvullende methoden worden bevestigd.

De structuur van de celwand van mycobacteriën

De celwand van mycobacteriën is het meest complex vergeleken met andere prokaryoten.

Terwijl gramnegatieve bacteriën twee membranen hebben, bestaat de celwand van mycobacteriën uit meerdere lagen, waarvan sommige suikers bevatten en worden gekenmerkt door een relatief constante samenstelling. De buitenste lagen hebben een wisselende chemische samenstelling en bestaan voornamelijk uit lipiden, waarvan de meeste mycolzuren en hun derivaten zijn. Deze lagen zijn doorgaans niet zichtbaar onder elektronenmicroscopie. Het primaire raamwerk van de celwand bestaat uit vernet peptideglycanen - een elektronendichte laag. De arabinogalactanlaag herhaalt de peptideglycaanlaag en vormt een polysaccharidestroma van de celwand. Deze laag heeft verbindingspunten met de peptideglycaanlaag en structuren voor de aanhechting van mycolzuren en hun derivaten.

Mycolzuren komen voor in de vorm van vrije sulfolipiden en cordfactor. De aanwezigheid hiervan op het celoppervlak wordt geassocieerd met de karakteristieke vorming van M. tuberculosis-kolonies in de vorm van flagella. De unieke aard en sleutelrol van mycolzuren in de structurele organisatie en fysiologie van mycobacteriën maken ze een uitstekend doelwit voor etiotrope therapie.

De glycolipidenlaag wordt "mycosiden" genoemd en wordt soms vergeleken met een microcapsule. Mycosiden lijken qua structuur en functie op de lipopolysacchariden van het buitenmembraan van gramnegatieve bacteriën, maar zijn minder agressief; desondanks zijn ze giftig en veroorzaken ze (net als cordfactor en sulfolipiden) de vorming van granulomen.

Het celmembraan en de lagen van de celwand zijn doordrongen van kanalen of poriën, waarbij we passieve poriën kunnen onderscheiden met een korte levensduur, die zorgen voor een gecontroleerde diffusie van stoffen, en kanalen met een langere levensduur, die zorgen voor energieafhankelijk transport van stoffen.

Een ander bestanddeel van de celwand van mycobacteriën is lipoarabinomannan. Het is verankerd aan het plasmamembraan, dringt door de celwand en komt er via het oppervlak weer uit. In dit opzicht is het vergelijkbaar met de lipoteichoïnezuren van grampositieve bacteriën of het lipopolysaccharide O-antigeen van gramnegatieve bacteriën. De terminale fragmenten van lipoarabinomannan, voornamelijk de mannoseradicalen, onderdrukken aspecifiek de activering van T-lymfocyten en leukocyten in het perifere bloed. Dit leidt tot een verstoring van de immuunrespons tegen mycobacteriën.

Variabiliteit en bestaansvormen van mycobacteriën

Persistentie van bacteriën heeft een bijzondere pathogenetische betekenis. Laboratoriumexperimenten uitgevoerd in vitro en in vivo hebben aangetoond dat de bactericide middelen isoniazide en pyrazinamide mycobacteriën alleen in de reproductiefase doden. Als mycobacteriën zich in een fase van lage metabole activiteit bevinden (d.w.z. de bacteriegroei is bijna volledig gestopt en de bacteriën kunnen "slapende" worden genoemd), hebben bactericide middelen geen effect op hen. Deze toestand wordt meestal slapend genoemd, en de micro-organismen worden persisterende micro-organismen genoemd. Persisterende micro-organismen zijn niet gevoelig voor chemotherapeutische middelen, d.w.z. ze gedragen zich als resistente micro-organismen. Sterker nog, ze kunnen gevoelig blijven voor geneesmiddelen.

Een krachtige stimulans voor de overgang van mycobacteriële cellen naar een inactieve toestand zijn chemotherapeutische geneesmiddelen, evenals factoren van het immuunsysteem van de gastheer. Persisters kunnen maanden of zelfs jaren in de laesies blijven. Tijdens persistentie kunnen mycobacteriën transformeren tot L-vormen. In deze vorm vertonen mycobacteriën een extreem lage metabole activiteit, voornamelijk gericht op het vergroten van de dikte van de celwand en extracellulaire matrix, wat eenvoudige diffusie van stoffen verhindert. Bovendien accumuleren mycobacteriën genetisch materiaal, wat de kans vergroot dat ze onder gunstige omstandigheden een normaal functionerende cel opnieuw creëren. Het detecteren van L-vormen met standaard microbiologische methoden is moeilijk.

Als slapende mycobacteriën hun metabolische activiteit hervatten en zich tijdens de chemotherapie beginnen te vermenigvuldigen, sterven ze snel af. Na voltooiing van de chemotherapie blijven dergelijke "opgewekte" mycobacteriën zich vermenigvuldigen en veroorzaken ze een recidief van de ziekte. Dit verklaart de rechtvaardiging van lange chemotherapiekuren en het gebruik van daaropvolgende korte profylactische, meestal seizoensgebonden, chemoprofylaxekuren.

Fysiologie van mycobacteriën

In het rijk van de prokaryoten zijn mycobacteriën de onbetwiste leiders op het gebied van de synthese van complexe organische verbindingen. Ze hebben waarschijnlijk het meest flexibele metabolisme en bieden de nodige variabiliteit voor overleving, zowel in de externe omgeving als in het macro-organisme. Tot op heden zijn er meer dan 100 enzymatische reacties beschreven, die de vertakte en complexe aard van het mycobacteriële metabolisme aantonen. Om eindverbindingen te synthetiseren of de nodige fysiologische functies in mycobacteriën te vervullen, kunnen parallelle metabolische routes worden uitgevoerd, afhankelijk van de beschikbaarheid van het substraat, de chemische omgeving en de ademhalingscycli met de benodigde componenten (metaalionen, partiële zuurstofdruk, koolstofdioxide, enz.).

Biochemische eigenschappen van mycobacteriën

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

Lipidenmetabolisme

Celwandlipiden, die tot 60% van de droge massa van de cel uitmaken, bepalen de niet-standaard kleur-, fysiologische en ecologische eigenschappen van mycobacteriën.

De tot nu toe beschreven specifieke lipiden van mycobacteriën worden op basis van structurele kenmerken in 7 hoofdgroepen ingedeeld:

1. vetzuurderivaten van koolhydraten (voornamelijk trehalose - cordfactor):
2. fosfatidylmyoinositol mannosiden:
3. vetzuurderivaten van peptiden;
4. N-acylpeptideglycosiden - mycosiden C;
5. vetzuuresters van phthiocerolen;
6. mycosiden A, B. G;
7. glycerolmycolaten.

Lipiden van de groepen 4-6 komen alleen voor in mycobacteriën.

Onder de unieke zuren vallen met name tuberculostearinezuur en tuberculopalmitinezuur op. Dit zijn de voorlopers van mycolische zuren.

Mycolzuren zijn een groep hoogmoleculaire vetzuren met een ketenlengte tot 84 koolstofatomen. De structuur van de hoofdketen wordt bepaald door de systematische positie van het micro-organisme en de groeiomstandigheden. Hun lage reactiviteit zorgt voor een hoge chemische resistentie van de celwand van mycobacteriën. Mycolaten onderdrukken de enzymatische celwandsplitsing en reacties van vrije radicalen.

Cordfactor behoort tot lipidegroep 1. Het wordt geassocieerd met hoge toxiciteit van mycobacteriën en virulentie.

Oppervlakteactieve lipiden, of sulfolipiden, spelen een belangrijke rol bij de intracellulaire adaptatie van mycobacteriën. Samen met de cordfactor vormen ze cytotoxische membraantrope complexen.

Lipoarabinomannan is een heterogeen mengsel van hoogmoleculaire lipopolysacchariden: vertakte polymeren van arabinose en mannose met diacylglycerolderivaten van palmitinezuur en tuberculosearinezuur.

Mycosiden C zijn peptideglycolipiden die het buitenste membraan van mycobacteriën vormen. Deze kunnen onder elektronenmicroscopie worden waargenomen als een transparante zone aan de periferie van de cellen. Mycosiden zijn soortspecifieke verbindingen. De antigene eigenschappen van mycobacteriën zijn afhankelijk van hun type.

De kwantitatieve en kwalitatieve samenstelling van de lipidenverbindingen van mycobacteriën is dynamisch en hangt af van de leeftijd van de cellen, de samenstelling van het voedingsmedium en de fysisch-chemische kenmerken van de omgeving. Jonge mycobacteriële cellen beginnen een celwand te vormen door lipopolysacchariden met relatief korte alifatische ketens te synthetiseren. In dit stadium zijn ze vrij kwetsbaar en toegankelijk voor het immuunsysteem. Naarmate de celwand groeit en er hoogmoleculaire lipiden worden gevormd, ontwikkelen mycobacteriën resistentie en onverschilligheid in hun interacties met het immuunsysteem.

Koolhydraatmetabolisme

De meest gebruikte koolstofbron voor mycobacteriën is glycerol.

De belangrijkste koolhydraten zijn arabinose, mannose en maltose, die meer dan de helft van alle sachariden vormen. Daarnaast spelen trehalose, glucose, fructose, galactose, rhamnose en enkele andere sachariden een rol in de vitale activiteit van de cel. In dit geval vindt de synthese plaats via de hydrolase- en aldolaseroute. De pyruvaatroute wordt gebruikt voor de synthese van glycogeen. Arabinose en mannose spelen een rol bij de vorming van belangrijke structurele verbindingen. De pentosefosfaatroute van glucose-oxidatie wordt gebruikt voor energievoorziening. Deze route wordt verzorgd door de enzymen malaat-, isocitraat- en succinaatdehydrogenase, wat zorgt voor flexibiliteit in het ademhalingsstelsel.

De glyoxylaatroute, die mycobacteriën gebruiken om vrije vetzuren die zich tijdens hun groei ophopen in de tricarbonzuurcyclus op te nemen, is uniek. Deze cyclus heeft de aandacht van onderzoekers getrokken als een mogelijk mechanisme voor chemotaxis van mycobacteriën tijdens persistentie.

Stikstof- en aminozuurmetabolisme

De snelheid waarmee mycobacteriën nitraten, nitrieten en hydroxylamines gebruiken, kan worden gebruikt om soorten te identificeren. Mycobacteriën geven de voorkeur aan asparagine als stikstofbron. De synthese van aminozuren is een energieafhankelijk proces en wordt verzorgd door een groep enzymen die het gebruik van andere aminozuren, zoals glutamaat, mogelijk maken.

Nitriet- en nitraatreductaseactiviteit

Mycobacterium tuberculosis kan adenosinetrifosfaat (ATP) vormen door elektronen over te dragen langs een keten van dragers die eindigen op NO3 _in plaats van O2 _. Deze reacties reduceren NO3 _tot NH3 _in hoeveelheden die nodig zijn voor de synthese van aminozuren, purine- en pyrimidinebasen. Dit wordt bereikt door de opeenvolgende werking van nitraat- en nitrietreductasen.

Catalase- en peroxidase-activiteit

Catalase voorkomt de ophoping van waterstofperoxide, dat ontstaat tijdens de aerobe oxidatie van gereduceerde flavoproteïnen. De enzymactiviteit is afhankelijk van de pH van het medium en de temperatuur. Bij een temperatuur van 56 °C is catalase niet actief. Er zijn tests die aantonen dat catalase tot het pathogene complex van mycobacteriën behoort, gebaseerd op de thermolabiliteit van catalase.

Het is bekend dat 70% van de Mycobacterium tuberculosis-stammen die resistent zijn tegen isoniazide hun catalase- en peroxidase-activiteit verliezen.

Peroxidase- en catalaseactiviteit worden door hetzelfde enzymcomplex uitgevoerd.

[ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

Vitaminen en co-enzymen

M. tuberculosis bevat vitamine B (riboflavine, pyridoxine, cyanocobalamine, thiamine), vitamine C en K, para-aminobenzoëzuur, pantotheenzuur en nicotinezuur, biotine en foliumzuur.

Metabolisme, voeding en ademhaling van mycobacteriën

Onder normale, gunstige omstandigheden zijn Mycobacteria tuberculosis strikt aeroob en mesofiel, d.w.z. ze groeien in aanwezigheid van zuurstof en bij temperaturen tussen 30 en 42 ^° C, het beste bij 37 ^° C. Onder ongunstige externe omstandigheden en/of zuurstofgebrek manifesteren Mycobacteria tuberculosis zich als microaerofiel en zelfs als anaeroob. In dat geval ondergaat hun metabolisme aanzienlijke veranderingen.

_{Wat betreft zuurstofverbruik en de ontwikkeling van oxidasesystemen lijken mycobacteriën op echte schimmels. Vitamine K9} fungeert als schakel tussen NADH-dehydrogenase en cytochroom b in het transportsysteem van het geslacht Mycobacterium. Dit cytochroomsysteem lijkt op dat van de mitochondriën. Het is net als bij hogere organismen gevoelig voor dinitrofenol.

Het beschreven type ademhaling is niet de enige bron van ATP-vorming. Naast de O₂ terminal kunnen mycobacteriën ademhalingsketens gebruiken die elektronen overdragen en eindigen met nitraten (NO₂- ₎^. De reserve van het ademhalingssysteem van mycobacteriën is de glyoxylaatcyclus.

Anoxische (endogene) ademhaling, die plaatsvindt in een atmosfeer met een zuurstofconcentratie van minder dan 1%, wordt gestimuleerd door azideverbindingen, die de oxidatie van pyruvaat of trehalose verminderen.

Groei en voortplanting van mycobacteriën

Mycobacterium tuberculosis plant zich extreem langzaam voort: de verdubbelingsperiode is 18-24 uur (normale bacteriën delen zich elke 15 minuten). Om zichtbare groei van typische kolonies te verkrijgen, zijn daarom minstens 4-6 weken nodig. Een van de redenen voor de trage voortplanting van mycobacteriën is hun uitgesproken hydrofobiciteit, wat de diffusie van voedingsstoffen bemoeilijkt. Het is waarschijnlijker dat dit genetisch bepaald is en samenhangt met een complexere structuur van mycobacteriën. Het is bijvoorbeeld bekend dat de meeste bacteriën meerdere kopieën van het ribosomale ribonucleïnezuur (rRNA)-operon hebben. Langzaam groeiende mycobacteriën (M. tuberculosis, M. leprae) hebben één kopie van het operon, en snelgroeiende (M. smegmatis) slechts twee kopieën.

Bij kweek in vloeibare media groeien mycobacteriën op het oppervlak. De delicate droge film wordt na verloop van tijd dikker, wordt hobbelig en gerimpeld en krijgt een gelige tint, vaak vergeleken met de kleur van ivoor. De bouillon blijft transparant en diffuse groei is alleen mogelijk in aanwezigheid van detergenten, zoals Tween-80. In microkolonies (d.w.z. in de vroege stadia) worden structuren gevormd die lijken op bundels – een kenmerk dat geassocieerd wordt met de cordfactor van M. tuberculosis.

Genetica van mycobacteriën

Het geslacht Mycobacterium is genetisch zeer divers. In tegenstelling tot veel saprofytische en niet-tuberculeuze mycobacteriën bevat Mycobacterium tuberculosis geen extrachromosomale insluitsels (bijv. plasmiden). De volledige diversiteit aan eigenschappen van Mycobacterium tuberculosis wordt bepaald door zijn chromosoom.

Het genoom van het M. tuberculosis-complex is extreem conservatief. De DNA-homologie van de vertegenwoordigers ervan bedraagt 85-100%, terwijl het DNA van andere soorten mycobacteriën slechts voor 4-26% homoloog is aan dat van M. tuberculosis.

Vertegenwoordigers van het geslacht Mycobacteria hebben een groot genoom vergeleken met andere prokaryoten – 3,1-4,5 x 10 ⁹ Da. Het genoom van pathogene soorten is echter kleiner dan dat van andere mycobacteriën (bij M. tuberculosis – 2,5 x 10 ⁹ Da). De klassieke verwekker van tuberculose bij de mens, M. tuberculosis, heeft meer genen dan M. africanum en M. bovis, die tijdens de evolutie een deel van hun genetisch materiaal hebben verloren.

In 1998 werd de nucleotidesequentie van het chromosoom van de H37Rv-stam van M. tuberculosis gepubliceerd. De lengte ervan is 4.411.529 basenparen. Het chromosoom van de tuberculosemycobacterie is een ringvormig chromosoom. Het bevat ongeveer 4.000 genen die coderen voor eiwitten, evenals 60 die coderen voor functionele RNA-componenten: een uniek ribosomaal RNA-operon, 10Sa-RNA, dat deelneemt aan de afbraak van eiwitten met atypisch matrix-RNA. 45 transport-RNA's (tRNA's) en meer dan 90 lipoproteïnen.

Meer dan 20% van het genoom wordt ingenomen door genen die betrokken zijn bij het vetzuurmetabolisme in de celwand, waaronder mycolzuren en glycinerijke zure polypeptiden (PE- en PPE-families), gecodeerd door polymorfe regio's van respectievelijk het PGRS- (Polymorphic GC-rich repetitieve sequentie) en MPTR- (Major Polymorphic Tandem Repeat) genoom (de vijfde en vierde ring van de genomische chromosomenkaart). De variabiliteit van deze genoomregio's zorgt voor verschillen in antigenen en het vermogen om de immuunrespons te remmen. Het genoom van Mycobacterium tuberculosis bevat veel genen die virulentiefactoren reguleren.

Mycobacterium tuberculosis synthetiseert alle componenten die nodig zijn voor de stofwisseling: essentiële aminozuren, vitaminen, enzymen en cofactoren. Vergeleken met andere soorten bacteriën heeft M. tuberculosis een verhoogde activiteit van lipogenese-enzymen. Twee genen coderen voor hemoglobine-achtige eiwitten die fungeren als antioxidanten, beschermers of vangers voor overtollige cellulaire zuurstof. Deze eigenschappen vergemakkelijken de snelle aanpassing van Mycobacterium tuberculosis aan abrupte veranderingen in de omgevingsomstandigheden.

Een onderscheidend kenmerk van het genoom van het M. tuberculosis-complex is het grote aantal herhalende DNA-sequenties. Zo bevat het chromosoom van M. tuberculosis H37Rv tot wel 56 kopieën van IS-elementen (insertiesequenties), die zorgen voor DNA-polymorfisme van Mycobacterium tuberculosis. De meeste hiervan, met uitzondering van het element IS6110, zijn onveranderd. De chromosomen van verschillende stammen van Mycobacterium tuberculosis bevatten gewoonlijk 5 tot 20 kopieën van IS6110, maar er zijn stammen die dit element niet hebben. Naast IS-elementen bevat het genoom verschillende soorten korte nucleotideherhalingen (PGRS en MPTR), evenals directe herhalingen DR (Direct Repeat), gelegen in het DR-gebied en gescheiden door variabele sequenties - spacers (de zesde ring op de chromosomenkaart). Verschillen in het aantal kopieën en de lokalisatie op het chromosoom van deze genetische elementen worden gebruikt om stammen van Mycobacterium tuberculosis te differentiëren in de moleculaire epidemiologie. De meest geavanceerde methoden voor genotypering van mycobacteriën zijn gebaseerd op de detectie van genomisch polymorfisme veroorzaakt door het IS6110-element, evenals DR en hun spacers. Het is kenmerkend dat de divergentie van de M. tuberculosis-soort doorgaans optreedt als gevolg van recombinaties tussen kopieën van het IS6110-element, die verschillende genen flankeren.

Twee profagen, phiRv1 en phiRv2, werden gevonden in het H37Rv-genoom. Net als de polymorfe locatie van Dral zijn ze waarschijnlijk geassocieerd met pathogeniciteitsfactoren, aangezien deze regio's van het genoom verschillen van vergelijkbare regio's van de avirulente stammen van M. tuberculosis H37Ra en M. bom BCG. Regio's van het genoom (mutT, ogt-genen) die verantwoordelijk zijn voor een toename van de mutatiesnelheid en adaptatie van mycobacteria tuberculosis onder stressomstandigheden, werden geïdentificeerd. De ontdekking van genen die de rusttoestand van mycobacteria tuberculosis stimuleren, veranderde het concept van latente tuberculose-infectie.

Studie van het polymorfisme van genen die coderen voor catalase, peroxidase en de A-subeenheid van DNA-gyrase. Drie genotypische groepen werden geïdentificeerd in het M. tuberculosis-complex. De oudste (vanuit evolutionair oogpunt) is groep I: M. africanum, M. bovis, M. tuberculosis en M. microti. Groep II en III omvatten verschillende stammen van M. tuberculosis, die wijdverspreid zijn in sommige geografische gebieden. Klonaal gedrag is kenmerkend voor groep I en II, en stammen van groep III veroorzaken uiterst zelden massale ziekten. Genetische families van M. tuberculosis, die de namen Haarlem, Africa en Filipino kregen, zijn wijdverspreid in verschillende delen van de wereld.

Een bijzondere plaats wordt ingenomen door de Beijing-familie, die voor het eerst werd geïdentificeerd in histologische preparaten van longweefsel van patiënten in de buitenwijken van Beijing in de periode 1956-1990. Tot op heden zijn stammen van deze familie aangetroffen in Aziatische landen, Zuid-Afrika, het Caribisch gebied en de Verenigde Staten. De verspreiding van dit genotype in verschillende gebieden wordt bepaald door de etnische kenmerken van de inheemse bevolking en migranten. Recentelijk zijn gegevens verzameld over de verspreiding van stammen van het SI/Beijing-genotype in het noordwesten van het Europese deel van Rusland (Sint-Petersburg) en in de regio's van Siberië.

Mycobacteriële resistentie

Gedurende de evolutie hebben tuberculosemycobacteriën verschillende mechanismen ontwikkeld om ongunstige omgevingsfactoren te overwinnen of te inactiveren. Ten eerste is dit een krachtige celwand. Ten tweede zijn dit uitgebreide metabolische capaciteiten. Ze zijn in staat om vele cellulaire toxines en stoffen (diverse peroxiden, aldehyden en andere) te inactiveren die het celmembraan vernietigen. Ten derde is dit morfologische plasticiteit, die bestaat uit de transformatie van mycobacteriën (de vorming van L-vormen van slapende cellen). Qua stabiliteit nemen ze, na sporenvormende bacteriën, een vooraanstaande plaats in binnen het rijk van de prokaryoten.

De ziekteverwekker blijft tot wel drie jaar levensvatbaar in droge toestand. Bij verhitting kunnen tuberculosemycobacteriën temperaturen van aanzienlijk hoger dan 80 °C weerstaan. Tegenwoordig wordt aangenomen dat tuberculosemycobacteriën in sputum levensvatbaar blijven wanneer dit 5 minuten open wordt gekookt.

Mycobacterium tuberculosis is resistent tegen organische en anorganische zuren, logen, veel oxidatiemiddelen en een aantal antiseptische en dehydraterende stoffen die een schadelijk effect hebben op andere pathogene micro-organismen. Mycobacterium is resistent tegen de effecten van alcohol en aceton.

Er wordt opgemerkt dat producten op basis van quaternair ammonium geen antituberculose-activiteit vertonen. Onder bepaalde omstandigheden hebben concentraties chloor- en zuurstofradicalen tot 0,5% ook geen schadelijk effect op tuberculosemycobacteriën. Dit impliceert dat dergelijke producten niet gebruikt kunnen worden om sputum en ander geïnfecteerd biologisch materiaal te steriliseren.

Mycobacterium tuberculosis is ongevoelig voor diffuus zonlicht en kan meer dan een jaar in de buitenomgeving overleven zonder zijn levensvatbaarheid te verliezen. Kortgolvige ultraviolette straling heeft een universeel bacteriedodend effect op alle micro-organismen. In de praktijk neemt de weerstand tegen ultraviolette straling echter toe wanneer Mycobacterium tuberculosis in de vorm van celagglomeraten met stofdeeltjes aanwezig is.

De hoge overlevingskans van tuberculosemycobacteriën draagt bij aan de extreem brede verspreiding van deze infectie onder de bevolking, ongeacht de klimatologische omstandigheden. Dit is echter niet de enige factor die bijdraagt aan de globalisering van het probleem: tuberculosemycobacteriën kunnen lang in het menselijk lichaam overleven en zich met onbeperkte tussenpozen reactiveren.

Lokalisatie van de tuberculosemycobacterie in macrofagen zorgt voor voldoende substraatstabiliteit, rekening houdend met de "levensduur" van mononucleaire fagocyten en de duur van de mycobacteriële replicatie, evenals isolatie van humorale immuniteitseffectoren. Tegelijkertijd selecteert de ziekteverwekker een biotoop die voor de meeste micro-organismen onaanvaardbaar is vanwege het potentiële gevaar. Deze symbiose wordt mogelijk gemaakt door een aantal adaptieve mechanismen van mycobacteriën.

Het proces van beschadiging door macrofagen en parasitering daarin ziet er als volgt uit: penetratie van mycobacteriën in de macrofaag zonder dat deze is geactiveerd; onderdrukking van de vorming van fagolysosomen of hun transformatie naar een zone die comfortabel is voor bacteriën; doorbraak vanuit fagosomen in het cytoplasma met inactivering van antimicrobiële factoren; verstoring van de vitale activiteit van de cel; verzwakking van de gevoeligheid van macrofagen voor activerende signalen van T-lymfocyten; vermindering van de antigeenpresenterende functie van macrofagen en de daarmee gepaard gaande verzwakking van de reacties van cytotoxische T-lymfocyten die zijn geconfigureerd om geïnfecteerde cellen te vernietigen.

Uiteraard spelen de celwandeigenschappen hierbij een belangrijke rol, evenals metabolische en functionele mogelijkheden. Bij het eerste contact met mycobacteriën is het immuunsysteem van het macro-organisme niet in staat de humorale immuniteit te activeren, de cel snel te neutraliseren en uit het lichaam te verwijderen, omdat de mobiele alifatische ketens van de mycobacteriële wand geen beoordeling van de oppervlaktestructuren van de ziekteverwekker mogelijk maken en geen relevante informatie overdragen voor de synthese van de benodigde set antilichamen.

De hoge hydrofobiciteit van mycobacteriën zorgt voor niet-specifieke, d.w.z. receptoronafhankelijke, contacten met macrofagen. Door een fagosoom rond de mycobacteriecel te vormen, plaatst de macrofaag deze in zichzelf. Oppervlaktemycoside- en lipoarabinomannancomplexen kunnen worden herkend door receptoren, maar de signalen die hierdoor worden geactiveerd, activeren macrofagen niet of slechts zwak. Hierdoor gaat fagocytose niet gepaard met het vrijkomen van vrije radicalen van zuurstof en stikstof. Men vermoedt dat dit meer kenmerkend is voor virulente stammen van M. tuberculosis, die dankzij de structurele kenmerken van lipoarabinomannan een "niet-agressieve" fagocytose initiëren. Andere macrofaagreceptoren, met name CD14 en receptoren van de complementcomponent C3 (CR1-CR3), spelen ook een rol bij de herkenning van M. tuberculosis.

Nadat de mycobacterie de macrofaag is binnengedrongen, bezit hij een aantal mechanismen die de vorming van fagolysosomen verhinderen: de productie van ammonium, dat de omgeving in het fagosoom alkaliseert, en de synthese van sulfolipiden, wat leidt tot de vorming van een negatieve lading op het oppervlak van het fagosoom, waardoor de fusie van fagosoom en lysosoom wordt verhinderd.

Wanneer een fagolysosoom wordt gevormd, is de mycobacterie, dankzij zijn krachtige wasachtige omhulsel, in staat om reacties van vrije radicalen, veroorzaakt door bacteriedodende stoffen van fagocyten, te onderdrukken. Ammonium alkaliseert de omgeving en blokkeert de activiteit van lysosomale enzymen, terwijl sulfolipiden membraantrope kationische eiwitten neutraliseren. Bovendien produceren tuberculosemycobacteriën zeer actieve enzymen met catalase- en peroxidaseactiviteit, die concurreren met de peroxidasesystemen van macrofagen en tegelijkertijd lysosoomhydroperoxiden inactiveren. Dit alles verhoogt de weerstand van mycobacteriën tegen oxidatieve stress.

Verdere adaptatie van mycobacteriën bestaat uit het gebruik van ijzerhoudende verbindingen van macrofagen voor hun enzymsystemen en het blokkeren van de immunospecifieke functies van macrofagen. Macrofagen zijn een van de belangrijkste ijzerreserves, waarvan het overschot zich ophoopt in de vorm van ferritine. Het ijzergehalte in alveolaire macrofagen is 100 keer hoger dan in bloedmonocyten, wat zeker bijdraagt aan hun kolonisatie door tuberculosemycobacteriën.

Mycobacteriën oefenen toxische effecten uit op macrofagen door middel van endotoxinen en niet-specifieke factoren. Beide beïnvloeden voornamelijk het ademhalingssysteem van macrofagen - mitochondriën. Endotoxinen omvatten mycolische arabinolipiden, die de mitochondriale ademhaling remmen. Niet-specifieke toxinen omvatten producten van de synthese van het lipide deel van de mycobacteriële cel - phthieen en phthionzuren, die ontkoppeling van oxidatieve fosforylering veroorzaken. Verhoogde metabolische processen onder deze omstandigheden gaan niet gepaard met een adequate ATP-synthese. De gastheercellen beginnen energie te verliezen, wat leidt tot remming van hun vitale activiteit en vervolgens tot cytolyse en apoptose.

Het is mogelijk dat sommige pathogeniciteitsfactoren alleen in geïnfecteerde cellen worden gevormd, zoals het geval is bij andere bacteriën die een intracellulaire levensstijl prefereren. Zo brengt salmonella, die in macrofagen parasiteert, bovendien meer dan 30 genen tot expressie. Ondanks de volledige beschrijving van het genoom van de tuberculosemycobacterie, is 30% van de codons gerelateerd aan eiwitten met onbekende eigenschappen.

Geneesmiddelresistentie van mycobacteriën

Klinisch gezien bepaalt de gevoeligheid van een micro-organisme voor geneesmiddelen of standaardchemotherapie met het geïndiceerde geneesmiddel kan worden gebruikt om de ziekte te behandelen die wordt veroorzaakt door de geïsoleerde stam. Resistentie "voorspelt het falen van de behandeling met het geteste geneesmiddel". Met andere woorden, het gebruik van standaardchemotherapie die resulteert in een systemische geneesmiddelconcentratie die doorgaans effectief is onder normale omstandigheden, onderdrukt de proliferatie van "resistente micro-organismen" niet.

In de microbiologie is de definitie van geneesmiddelgevoeligheid of geneesmiddelresistentie gebaseerd op de populatiebenadering, wat impliceert dat er verschillende resistentiegraden zijn binnen een groep (heterogene set) microbiële cellen. Geneesmiddelresistentie wordt beoordeeld aan de hand van kwantitatieve kenmerken, zoals de "minimale remmende concentratie" (MIC). Bij MIC-90 sterft bijvoorbeeld 90% van de micro-organismen (bacteriostatische concentratie). Resistentie moet daarom worden begrepen als de mate waarin deze aanwezig is in een deel van de microbiële populatie, wat in de meeste gevallen het falen van de behandeling bepaalt. Algemeen wordt aangenomen dat 10% resistente stammen binnen de gehele microbiële populatie van een patiënt een pathogeen effect kan hebben. In de fysiobacteriologie is dit voor eerstelijns antituberculosemiddelen 1% (of 20 kolonievormende eenheden - CFU). Een dergelijk deel van de microbiële populatie kan de oorspronkelijke populatie binnen een maand verdringen en een laesie vormen. Voor tweedelijns antituberculosemiddelen is het criterium voor resistentie een toename van 10% in de microbiële populatie.

De ontwikkeling van resistentie tegen geneesmiddelen bij micro-organismen wordt geassocieerd met selectie in aanwezigheid van een antibioticum en met de preferentiële overleving van een deel van de microbiële populatie dat beschermingsmechanismen heeft tegen het antibacteriële middel. Elke populatie bevat een klein aantal gemuteerde cellen (meestal 10 ⁶ - 10 ⁹ ) die resistent zijn tegen een bepaald geneesmiddel. Tijdens chemotherapie sterven gevoelige microbiële cellen af en vermenigvuldigen resistente cellen zich. Hierdoor worden gevoelige cellen vervangen door resistente cellen.

Mycobacteriën zijn van nature zeer resistent tegen veel breedspectrumantibiotica, maar verschillende soorten hebben verschillende spectra en graden van gevoeligheid.

Onder echte natuurlijke resistentie verstaan we een blijvend, soortspecifiek kenmerk van micro-organismen dat samenhangt met de afwezigheid van een doelwit voor de werking van een antibioticum of de ontoegankelijkheid van het doelwit als gevolg van de aanvankelijk lage permeabiliteit van de celwand, enzymatische inactivering van de stof of andere mechanismen.

Verworven resistentie is het vermogen van individuele stammen om levensvatbaar te blijven bij antibioticaconcentraties die de groei van het grootste deel van de microbiële populatie onderdrukken. Het ontstaan van resistentie is in alle gevallen genetisch bepaald: het verschijnen van nieuwe genetische informatie of een verandering in het expressieniveau van de eigen genen.

Momenteel zijn verschillende moleculaire resistentiemechanismen van Mycobacterium tuberculosis ontdekt:

• inactivering van antibiotica (enzyminactivering), bijvoorbeeld door β-lactamasen;
• wijziging van het doelwit van de actie (verandering in de ruimtelijke configuratie van het eiwit als gevolg van mutatie van het overeenkomstige gebied van het genoom):
• hyperproductie van het doelwit, wat leidt tot een verandering in de verhouding tussen het middel en het doelwit en de afgifte van een deel van de levensondersteunende eiwitten van de bacteriën;
• actieve verwijdering van het geneesmiddel uit de microbiële cel (efflux) als gevolg van de activering van stressverdedigingsmechanismen:
• veranderingen in de permeabiliteitsparameters van de externe structuren van de microbiële cel, waardoor het antibioticum niet meer in de cel kan doordringen;
• toevoeging van een "metabole shunt" (bypass van de metabole route).

Naast de directe invloed op het metabolisme van microbiële cellen, leiden veel antibacteriële geneesmiddelen (benzylpenicilline, streptomycine, rifampicine) en andere ongunstige factoren (biociden van het immuunsysteem) tot het ontstaan van veranderde vormen van mycobacteriën (protoplasten, L-vormen) en brengen ze cellen ook in een slapende toestand: de intensiteit van het celmetabolisme neemt af en de bacterie wordt ongevoelig voor de werking van het antibioticum.

Alle mechanismen vormen verschillende gradaties van resistentie, die resistentie tegen verschillende concentraties chemotherapiemedicijnen veroorzaken. Het ontstaan van resistentie bij bacteriën gaat dus niet altijd gepaard met een afname van de klinische effectiviteit van het antibioticum. Om de effectiviteit en prognose van de behandeling te beoordelen, is het belangrijk om de mate van resistentie te kennen.

Momenteel is er voor elk eerstelijns anti-tbc-medicijn en voor de meeste reservemedicijnen ten minste één gen geïdentificeerd. Specifieke mutaties leiden tot de ontwikkeling van resistente varianten van mycobacteriën. Gezien de wijdverspreide verspreiding van resistentie tegen geneesmiddelen in mycobacteriën is een hoge mutatiesnelheid in vivo belangrijk, hoger dan in vitro.

[ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ]

Soorten resistentie van mycobacteriën tegen geneesmiddelen

Er wordt onderscheid gemaakt tussen primaire en verworven resistentie. Micro-organismen met primaire resistentie omvatten stammen die geïsoleerd zijn van patiënten die geen specifieke therapie hebben ontvangen of die gedurende een maand of korter medicijnen hebben gebruikt. Als het gebruik van antituberculosemiddelen niet kan worden vastgesteld, wordt de term 'initiële resistentie' gebruikt.

Primaire resistentie tegen geneesmiddelen is van groot klinisch en epidemiologisch belang. Voor een correcte beoordeling is het daarom noodzakelijk om geen chemotherapie toe te dienen aan een nieuw gediagnosticeerde tuberculosepatiënt vóór microbiologisch onderzoek van het diagnostische materiaal. De frequentie van primaire resistentie tegen geneesmiddelen wordt berekend als de verhouding tussen het aantal nieuw gediagnosticeerde patiënten met primaire resistentie en het aantal nieuw gediagnosticeerde patiënten dat gedurende het jaar op gevoeligheid voor het geneesmiddel is getest. Als een resistente stam wordt geïsoleerd bij een patiënt tijdens een maand of langer durende antituberculosetherapie, wordt de resistentie als verworven beschouwd. De frequentie van primaire resistentie tegen geneesmiddelen kenmerkt de epidemiologische toestand van de populatie tuberculoseverwekkers.

Verworven resistentie bij recent gediagnosticeerde patiënten is het gevolg van een onsuccesvolle behandeling (onjuiste medicijnkeuze, niet-naleving van het behandelplan, verlaging van de medicijndosering, inconsistente levering en slechte kwaliteit van de medicijnen). Deze factoren leiden tot een afname van de systemische concentratie van medicijnen in het bloed en hun effectiviteit, terwijl ze tegelijkertijd de afweermechanismen van mycobacteriële cellen "activeren".

Voor epidemiologische doeleinden wordt de frequentie van eerder behandelde gevallen berekend. Hiervoor wordt rekening gehouden met patiënten die zijn aangemeld voor herbehandeling na een mislukte chemotherapiekuur of recidieven. De verhouding tussen het aantal resistente Mycobacterium tuberculosis-culturen en het aantal stammen dat gedurende het jaar bij patiënten in deze groep op het moment van hun aanmelding op resistentie is getest, wordt berekend.

In de structuur van de resistentie tegen Mycobacterium tuberculosis worden de volgende onderscheiden:

Monoresistentie - resistentie tegen één van de tuberculosemedicijnen, maar de gevoeligheid voor andere medicijnen blijft behouden. Bij gebruik van complexe therapie wordt monoresistentie vrij zelden vastgesteld, meestal tegen streptomycine (in 10-15% van de gevallen bij nieuw gediagnosticeerde patiënten).

Polyresistentie is resistentie tegen twee of meer medicijnen.

Meervoudige resistentie is resistentie tegen isoniazide en rifampicine tegelijk (ongeacht de aanwezigheid van resistentie tegen andere geneesmiddelen). Het gaat meestal gepaard met resistentie tegen streptomycine, enz. MDR van tuberculoseverwekkers is momenteel een epidemiologisch gevaarlijk fenomeen. Berekeningen tonen aan dat de detectie van pathogenen met MDR in meer dan 6,6% van de gevallen (onder nieuw gediagnosticeerde patiënten) een strategiewijziging van het Nationaal Anti-Tuberculose Programma vereist. Volgens gegevens over de monitoring van resistentie tegen geneesmiddelen varieert de frequentie van MDR bij nieuw gediagnosticeerde patiënten van 4 tot 15%, bij recidieven van 45-55% en bij gevallen van niet-succesvolle behandeling tot 80%.

Superresistentie is resistentie tegen meerdere geneesmiddelen, gecombineerd met resistentie tegen fluorochinolonen en één van de injecteerbare geneesmiddelen (kanamycine, amikacine, capreomycine). Tuberculose veroorzaakt door stammen met superresistentie vormt een directe bedreiging voor het leven van patiënten, aangezien andere tweedelijns anti-tbc-medicijnen geen uitgesproken antibacteriële werking hebben. Sinds 2006 hebben sommige landen surveillance georganiseerd voor de verspreiding van mycobacteriënstammen met superresistentie. In het buitenland wordt deze MDR-variant meestal aangeduid als XDR.

Kruisresistentie is wanneer resistentie tegen één geneesmiddel leidt tot resistentie tegen andere geneesmiddelen. Bij M. tuberculosis zijn mutaties die gepaard gaan met resistentie meestal niet met elkaar verbonden. Kruisresistentie ontstaat door de gelijkenis in de chemische structuur van sommige tuberculosemedicijnen. Kruisresistentie wordt vooral vaak binnen één groep geneesmiddelen aangetroffen, zoals aminoglycosiden. Om kruisresistentie te voorspellen, zijn genetische studies van mycobacteriële culturen nodig in combinatie met microbiologische studies naar resistentie.

Niet-tuberculeuze mycobacteriën

Niet-tuberculeuze mycobacteriën worden zeer zelden van mens op mens overgedragen. De frequentie waarmee sommige soorten worden geïsoleerd uit materiaal van patiënten is vergelijkbaar met de frequentie waarmee deze soorten worden geïsoleerd uit omgevingsobjecten. Bronnen van infectie kunnen landbouwhuisdieren, vogels en onbewerkte producten zijn. Mycobacteriën worden aangetroffen in materiaal van na het slachten en in de melk van runderen.

Volgens bacteriologische laboratoria bedroeg de prevalentie van niet-tuberculeuze mycobacteriën in 2004-2005 0,5-6,2% van alle mycobacteriën bij nieuw gediagnosticeerde patiënten. De frequentie kan waarschijnlijk iets hoger liggen, aangezien de gebruikte methode voor de verwerking van het diagnostisch materiaal niet optimaal is voor niet-tuberculeuze mycobacteriën. Saprofytische mycobacteriën kunnen in het diagnostisch materiaal aanwezig zijn als de verzamelvoorschriften niet worden nageleefd, of vanwege de eigenschappen van het materiaal (M. smegmatis kan bijvoorbeeld worden geïsoleerd uit de urine van mannelijke patiënten).

In dit verband is het belangrijk om herhaaldelijk het type mycobacteriën te bevestigen in het materiaal van de patiënt.

Mycobacteriën tasten de huid en weke delen aan en kunnen ook mycobacteriose in de longen veroorzaken, wat vooral vaak voorkomt bij immuundeficiëntie. Met pulmonale lokalisatie wordt de ziekte vaker aangetroffen bij oudere mannen met een voorgeschiedenis van chronische longziekten, waaronder schimmellaesies.

Van alle mycobacteriën is het M. avium-intracellularae-complex de meest voorkomende veroorzaker van pulmonale mycobacteriose bij mensen. Het veroorzaakt aandoeningen van de longen, perifere lymfeklieren en gedissemineerde uitlopers. In Noord-Europa komt ongeveer 60% van de pulmonale mycobacterioses voor. Fibrocaverneuze en infiltratieve uitlopers overheersen en hebben een chronisch beloop vanwege de hoge resistentie tegen tuberculosemedicijnen.

M. kansasii is de veroorzaker van chronische longziekten die lijken op tuberculose. Chemotherapie is effectiever vanwege de hogere gevoeligheid van M. kansasii voor antibacteriële geneesmiddelen. M. xenopi en M. malmoense veroorzaken voornamelijk chronische longziekten. Ze kunnen warm- en koudwatersystemen verontreinigen. De habitat van M. malmoens is nog niet volledig vastgesteld. M. xenopi vertoont een vrij goede gevoeligheid voor antituberculosetherapie. M. malmoense vertoont in vitro een vrij hoge gevoeligheid voor antibiotica, maar conservatieve behandeling is vaak ineffectief en zelfs fataal. M. fortuitum en M. chelonae worden erkend als veroorzakers van bot- en wekedelenziekten als gevolg van directe besmetting van een wond tijdens trauma, operatie en penetrerend letsel. Ze veroorzaken tot 10% van de pulmonale mycobacteriosen. Het komt voor als een chronische destructieve bilaterale laesie, vaak fataal. Antituberculosemedicijnen en breedspectrumantibiotica zijn niet of nauwelijks werkzaam tegen dit soort mycobacteriën.

In de zuidelijke regio's komen mycobacteriën van de huid en weke delen, veroorzaakt door M. leprae en M. ulceranse, veel voor. De identificatie van niet-tuberculeuze mycobacteriën vindt plaats in de laboratoria van de belangrijkste antituberculose-instellingen van het land. Dit vereist hoge kwalificaties en goede apparatuur van de laboratoria.