Nexavar

Nexavar is een medicijn dat de proliferatie van tumorcellen remt.

Het geneesmiddel bevat de component sorafenib, die de werking van een aantal enzymen uit de subcategorie kinases vertraagt. Hieronder vallen intracellulaire kinases en enzymen die zich op het celoppervlak bevinden (BRAF en c-CRAF met FLT-3, en ook KIT met VEGFR-1, -2 en -3, en RET met PDGFR-β). Veel kinases, waarvan de werking door sorafenib wordt vertraagd, zijn betrokken bij de overdracht van signalen naar neoplastische cellen, evenals bij de processen van angiogenese en apoptose.

Indicaties Nexavara

Het wordt gebruikt voor de behandeling van wijdverspreid niercelcarcinoom. Het medicijn wordt bijvoorbeeld voorgeschreven bij een progressieve vorm van de ziekte bij mensen die niet geholpen zijn door eerdere therapie met interferon-α of IL-2.

Daarnaast wordt het gebruikt bij hepatocellulair carcinoom (als eerste keus medicijn voor deze pathologie).

[ 1 ], [ 2 ]

Vrijgaveformulier

Het therapeutische middel wordt geleverd in tabletten - 28 stuks in een blisterverpakking. Er zitten 4 verpakkingen in een doos.

Farmacodynamiek

Uit testen is gebleken dat sorafenib het humaan hepatocellulair carcinoom, niercelcarcinoom en sommige andere humane tumorxenotransplantaten remt bij muizen waarbij de thymus is verwijderd.

Modellen van niercelcarcinoom en levercarcinoom laten een verminderde angiogenese in tumorweefsel en een verhoogde apoptose in tumorcellen zien. Het leverkankermodel toonde ook een verminderde signalering in tumorcellen met sorafenib.

[ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Farmacokinetiek

Na orale toediening van sorafenib bedraagt de biologische beschikbaarheid ongeveer 38-49%. De halfwaardetijd ligt tussen de 25 en 48 uur.

Na herhaalde toediening van sorafenib in een cyclus van 7 dagen neemt de accumulatie van het geneesmiddel in het lichaam 2,5-7 keer toe (vergeleken met een eenmalige toediening van de tablet). Tijdens een week continu gebruik van het geneesmiddel wordt een evenwichtige serumspiegel van sorafenib bereikt (de verhouding Cmax/Cmin is minder dan 2).

Na orale toediening worden de Cmax-waarden van sorafenib na 3 uur waargenomen. Bij inname met voedsel met een matige hoeveelheid vet blijft de biologische beschikbaarheid van het geneesmiddel vrijwel onveranderd, maar bij inname met vet voedsel neemt deze met 29% af (vergeleken met inname op een lege maag).

Toediening van een dosis groter dan 0,4 g resulteert in een niet-lineaire toename van de serum Cmax en AUC (de verkregen waarden zijn lager dan die verwacht bij lineaire kinetiek).

Uit in-vitrotesten is gebleken dat sorafenib voor 99,5% wordt omgezet in eiwitten.

De oxidatie van sorafenib vindt in de lever plaats door het CYP3 A4-element. Tegelijkertijd vindt glucuronidering plaats door UGT1 A9. Er moet rekening mee worden gehouden dat de geneesmiddelconjugaten in het maag-darmkanaal worden afgebroken door bacteriële glucuronidase, waardoor het ongeconjugeerde actieve bestanddeel wordt gereabsorbeerd (toediening in combinatie met neomycine vermindert de vorming van het ongeconjugeerde element in het maag-darmkanaal, waardoor de gemiddelde biologische beschikbaarheid van het geneesmiddel met 54% afneemt).

Na orale toediening van de geneesmiddeloplossing (dosis van 0,1 g) werd ongeveer 96% van de stof binnen 14 dagen uitgescheiden (77% via de darmen en 19% via de nieren in de vorm van derivaten). Ongeveer 51% van het geneesmiddel wordt onveranderd uitgescheiden, uitsluitend via de darmen (er worden geen onveranderde bestanddelen in de urine aangetroffen).

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Dosering en toediening

Alleen artsen met ervaring in het gebruik van antitumormiddelen mogen een behandeling met het medicijn uitvoeren.

De dagelijkse dosis is 0,8 g van het geneesmiddel (2 tabletten van 0,2 g, tweemaal daags). Het geneesmiddel mag niet worden ingenomen met vetrijk voedsel. De tabletten moeten in hun geheel worden doorgeslikt en met veel water worden doorgeslikt.

De duur van de behandelingscyclus wordt door de arts gekozen, rekening houdend met de tolerantie en het effect van het medicijn. Bij ernstige toxische symptomen wordt de behandeling stopgezet; bij zwakke of matige negatieve symptomen wordt de dosis verlaagd of de behandeling tijdelijk stopgezet.

Indien nodig kan de dagelijkse dosis worden verlaagd tot 0,4 g, verdeeld over 2 doses.

Rekening houdend met de ernst van de toxiciteitsindicator wordt de dosering aangepast volgens de volgende schema's:

• 1e graad van epidermale toxiciteit – de behandeling wordt voortgezet zonder aanpassing van de dosering van het medicijn; er worden aanvullende symptomatische stoffen voorgeschreven;
• Graad 2 (eerste episode) - de dagelijkse dosis van het geneesmiddel wordt verlaagd tot 0,4 g en er worden ook symptomatische maatregelen voorgeschreven. Als de toxische symptomen na 28 dagen verdwijnen of afnemen tot de eerste graad van toxiciteit, wordt de dosis verhoogd tot 0,8 g. Als er geen effect is, wordt de behandeling stopgezet totdat de symptomen verdwijnen of tot de eerste graad verzwakken. Vervolgens wordt de behandeling hervat met een dagelijkse dosis van 0,4 g (cyclus van 28 dagen). Als er geen toxiciteit is of de eerste graad, wordt de dosis verhoogd tot 0,8 g;
• 2e graad (2/3e episode) – de dosis wordt aangepast volgens het schema dat is gebruikt bij de 1e episode, maar tijdens het hersteltraject moet gedurende onbepaalde tijd een dosering van 0,4 g worden gebruikt;
• Graad 2 (4e episode) – rekening houdend met de toestand van de patiënt en zijn persoonlijke reactie op de behandeling, dient sorafenib te worden gestaakt;
• Graad 3 (1e episode) – symptomatische maatregelen worden onmiddellijk genomen en de toediening van sorafenib wordt gedurende 7 dagen of langer stopgezet (totdat de toxiciteit afneemt tot graad 1 of volledig verdwijnt). Hierna wordt de behandeling hervat met een dosis van 0,4 g (inname gedurende 28 dagen). Indien de toxiciteit niet verder ontwikkelt dan graad 1 of helemaal niet optreedt, wordt de dosering verhoogd tot 0,8 g.
• 3e graad (2e episode) – de dosis wordt gewijzigd in het regime dat tijdens de 1e episode werd gebruikt, maar tijdens het herstel van de behandelingscyclus wordt de dagelijkse dosis van 0,4 g binnen de grenzen van een onbepaalde periode ingenomen;
• Graad 3 (3e episode) – volledige stopzetting van de Nexavar-behandeling is vereist.

Bij personen met een nierfunctiestoornis of risicofactoren voor nierfalen dient het EBV-gehalte gecontroleerd te worden terwijl zij dit medicijn gebruiken.

[ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

Gebruik Nexavara tijdens zwangerschap

Tijdens tests werd bij dieren (ongeacht hun geslacht) de voortplantingsactiviteit verstoord door sorafenib.

Er is geen adequate test van het geneesmiddel tijdens de zwangerschap uitgevoerd. Informatie verkregen uit dierproeven toonde significante reproductietoxiciteit van het geneesmiddel aan. Zo kan Nexavar, toegediend aan zwangere vrouwen, aangeboren afwijkingen bij de foetus of intra-uteriene sterfte veroorzaken.

Uit testen bij ratten is gebleken dat sorafenib de placenta passeert, wat suggereert dat het medicijn de angiogenese bij de foetus kan remmen.

Tijdens het gebruik van sorafenib moet betrouwbare anticonceptie worden gebruikt. Gezien het mogelijke risico dient een zwangerschap tijdens de behandeling niet te worden gepland (vrouwen in de vruchtbare leeftijd dienen te worden geïnformeerd over de toxische effecten van het geneesmiddel). Betrouwbare anticonceptie moet ook gedurende ten minste 14 dagen na het stoppen met het geneesmiddel worden gebruikt.

Tijdens de zwangerschap wordt het medicijn alleen voorgeschreven onder strikte indicaties; de beslissing hierover wordt genomen door de behandelend arts.

Er is geen informatie over de uitscheiding van het geneesmiddel in de moedermelk. In dierstudies werd vastgesteld dat onveranderd sorafenib en zijn derivaten in de moedermelk worden uitgescheiden.

Borstvoeding moet worden gestaakt tijdens het gebruik van Nexavar.

Contra

Belangrijkste contra-indicaties:

• ernstige overgevoeligheid geassocieerd met sorafenib of hulpstoffen van het geneesmiddel;
• toediening aan personen met plaveiselcelcarcinoom van de long die behandeld worden met carboplatine en paclitaxel.

Bij dergelijke overtredingen is voorzichtigheid geboden:

• coronair syndroom in de actieve fase of een recente voorgeschiedenis van myocardinfarct (de veiligheid van het geneesmiddel is bij dergelijke patiëntengroepen niet onderzocht; bij vrijwilligers werd een verhoogd risico op het ontwikkelen van myocardischemie waargenomen);
• verlenging van de indicatoren van het QT-interval, die van een andere aard is (bijvoorbeeld het gebruik van geneesmiddelen die deze indicator beïnvloeden, een aangeboren afwijking of pathologieën waarbij dergelijke veranderingen in ECG-waarden worden waargenomen);
• ernstige lever- en galfunctiestoornissen (omdat sorafenib voornamelijk via de lever wordt uitgescheiden; er zijn geen testen uitgevoerd bij mensen met dergelijke aandoeningen).

[ 9 ], [ 10 ]

Bijwerkingen Nexavara

Tot de ernstigste bijwerkingen van sorafenib behoren: myocardinfarct of ischemie, hypertensieve crisis, perforatie van het maag-darmkanaal, evenals geneesmiddelgeïnduceerde hepatitis en bloedingen.

Vaak leidde het gebruik van het medicijn tot het optreden van symptomen zoals darmklachten, alopecia, huiduitslag en LPS.

Tijdens klinische testen werd de ontwikkeling van de volgende negatieve symptomen opgemerkt:

• laesies met een infectieuze of invasieve vorm: folliculitis of complicaties veroorzaakt door infectie;
• bloedfunctiestoornissen: neutro-, leukopenie, trombocyto- of lymfopenie, evenals bloedarmoede;
• problemen met de werking van het centrale zenuwstelsel: depressieve episodes, oorsuizen, sensorische polyneuropathie, evenals behandelbare leuko-encefalopathie van posterieure aard;
• aandoeningen die het cardiovasculaire stelsel aantasten: CHF, hypertensieve crisis, ischemie of myocardinfarct, verlenging van het QT-interval en bloedingen (die het maag-darmkanaal of de hersenen aantasten);
• symptomen die verband houden met het ademhalingsstelsel: pneumonitis of pneumonie (ook interstitiële), loopneus, heesheid of ademnood;
• maag-darmstoornissen: braken, stomatitis, darmstoornissen, GERD, tekenen van dyspepsie en misselijkheid, evenals perforaties in het maag-darmkanaal, gastritis, dysfagie of pancreatitis;
• problemen met de lever- en galfunctie: geelzucht, geneesmiddelgeïnduceerde hepatitis, hyperbilirubinemie, cholangitis of cholecystitis;
• letsels die het bewegingsapparaat aantasten: myalgie, rhabdomyolyse of artralgie;
• aandoeningen die verband houden met het urogenitale stelsel: gynaecomastie, nierfalen of erectiestoornissen;
• stofwisselingsstoornissen: anorexia, hypocalciëmie of -natriëmie, hypo- of hyperthyreoïdie, dehydratie, verhoogde ALT- of AST-waarden, evenals lipase met amylase en alkalische fosfatase, evenals een daling van de serumfosforwaarden, veranderingen in INR- of protrombinewaarden;
• andere negatieve signalen: griepachtige verschijnselen, gewichtsverandering, toegenomen vermoeidheid, pijn op verschillende plaatsen en zwakte;
• allergiesymptomen: anafylaxie, urticaria, angio-oedeem en epidermale manifestaties (waaronder jeuk, eczeem, alopecia, LPS, SJS, acne, plaveiselcelcarcinoom van de epidermis, erytheem, TEN, stralingsdermatitis en leukocytoclastische vasculitis).

Bij een therapieresistente stijging van de bloeddrukwaarden tijdens het gebruik van het geneesmiddel kan het nodig zijn om het gebruik ervan te staken. Ook kan het nodig zijn om Nexavar te staken als er ernstige bloedingen optreden.

[ 11 ], [ 12 ]

Overdose

Er werden tests uitgevoerd met het medicijn in een dosis van 0,8 g, tweemaal daags ingenomen. In dergelijke gevallen werden bij individuele patiënten epidermale symptomen en diarree waargenomen. Er zijn geen studies met hogere doses uitgevoerd. Indien een overdosis bij een patiënt wordt vermoed, is het noodzakelijk de behandeling te staken en een symptomatische behandelingskuur te starten.

Er is momenteel geen informatie over een specifieke behandeling bij sorafenibvergiftiging.

[ 16 ], [ 17 ]

Interacties met andere geneesmiddelen

Uiterste voorzichtigheid is geboden wanneer dit geneesmiddel samen met docetaxel of irinotecan wordt toegediend.

Stoffen die de werking van CYP3 A4 induceren, verhogen in combinatie met sorafenib de metabole processen ervan en verlagen de serumspiegels van het onveranderde element. Nexavar dient met grote voorzichtigheid te worden gecombineerd met dexamethason, fenytoïne en rifampicine, evenals met sint-janskruid, fenobarbital en carbamazepine.

Ketoconazol had bij testen geen invloed op de AUC-waarde van sorafenib wanneer ze gecombineerd werden. Bij gelijktijdige toediening met geneesmiddelen die de activiteit van CYP3 A4 remmen, is de kans op veranderingen in de farmacokinetiek van het geneesmiddel extreem laag.

Uit testen bleek dat het medicijn weinig effect had op de INR-waarden bij mensen die warfarine gebruikten. Bij gelijktijdig gebruik moeten de PT- en INR-waarden echter zorgvuldig worden gecontroleerd.

Combinatie van het geneesmiddel en carboplatine met paclitaxel veroorzaakt een verhoging van de blootstellingswaarden voor deze stoffen. Bij een onderbreking van 3 dagen in de toediening van sorafenib tijdens de periode van carboplatine met paclitaxel werden geen significante veranderingen in de farmacokinetiek van deze geneesmiddelen waargenomen. Het is noodzakelijk om het gebruik van Nexavar 3 dagen te onderbreken als paclitaxel met carboplatine nodig is.

Het medicijn verhoogt de blootstelling aan capecitabine met 15-50% (maar er is geen informatie over de klinische betekenis van deze activiteit).

De combinatie met neomycine veroorzaakt een afname van de biologische beschikbaarheid van sorafenib (door de invloed op de metabolische processen van het geneesmiddel in de lever en de darmen, alsook op de gastro-intestinale microflora).

[ 18 ], [ 19 ]

Opslag condities

Nexavar moet bewaard worden bij normale temperaturen, buiten bereik van kleine kinderen.

[ 20 ]

Houdbaarheid

Nexavar kan binnen 36 maanden na de verkoopdatum van het farmaceutische product worden gebruikt.

Aanvraag voor kinderen

Het gebruik van geneesmiddelen in de kindergeneeskunde is verboden.

[ 21 ], [ 22 ], [ 23 ]

Analogen

Analogen van het medicijn zijn Tyverb, Votrient, Sutent met Giotrif, Sprycel en Ibrance met Tafinlar, en daarnaast Imatero, Tasigna en Imatinib.

[ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ]