MODY-diabetes

Wat is MODY-diabetes? Dit is een erfelijke vorm van diabetes die gepaard gaat met een pathologie van de insulineproductie en een verstoord glucosemetabolisme in het lichaam op jonge leeftijd (tot 25 jaar). De ziekte heeft de code E11.8 volgens de ICD-10.

Tegenwoordig wordt in de endocrinologie de term MODY-diabetes (Maturity Onset Diabetes of the Young) gebruikt om monogene juveniele diabetes – Monogene Diabetes in the Young – aan te duiden: erfelijke defecten in de secretie van het pancreashormoon insuline, die zich kunnen manifesteren tussen de leeftijd van 10 en 40 jaar.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Epidemiologie

Volgens de WHO heeft 1-2% van de jonge patiënten met niet-insulineafhankelijke diabetes mellitus type 2 daadwerkelijk juveniele monogene diabetes. Volgens ruwe schattingen treft MODY-diabetes wereldwijd 70 tot 110 mensen per miljoen.

Volgens statistieken van de American Diabetes Association is MODY-diabetes verantwoordelijk voor maximaal 5% van alle gediagnosticeerde gevallen van diabetes in de Verenigde Staten.

Britse endocrinologen schatten de prevalentie van monogene diabetes bij jongeren op 2% van alle diabetici in het land (dat wil zeggen ongeveer 40.000 patiënten). Deskundigen merken echter op dat deze gegevens niet accuraat zijn en dat bovendien meer dan 80% van de MODY-gevallen momenteel wordt gediagnosticeerd als een vaker voorkomende vorm van de ziekte. Een van de rapporten van het Britse diagnostische testcentrum vermeldt een cijfer van 68-108 gevallen per miljoen. Onder de Britten zijn de meest voorkomende diabetestypen MODY 3 (52% van de gevallen) en MODY 2 (32%).

Uit onderzoek in Duitsland is gebleken dat maximaal 5% van de geïdentificeerde gevallen van diabetes type 2 waarschijnlijk MODY-diabetesfenotypen zijn. Bij patiënten jonger dan 15 jaar is dit cijfer 2,4%.

Volgens sommige gegevens wordt een significant hogere prevalentie van MODY-diabetes waargenomen bij patiënten in Aziatische landen.

Volgens klinische statistieken worden MODY-diabetes type 1, 2 en 3 het vaakst gediagnosticeerd. Varianten zoals MODY 8 (of diabetes-pancreas-exocriene dysfunctiesyndroom), MODY 9, 10, 11, 13 en 14 worden uiterst zelden vastgesteld.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Oorzaken MODY-diabetes

Onderzoek heeft de belangrijkste oorzaken van MODY-diabetes geïdentificeerd: dit is een genetisch bepaalde stoornis van de insulineafscheidende functie van de endocriene bètacellen van de alvleesklier, geconcentreerd in de eilandjes van Langerhans. De aandoening wordt autosomaal dominant overgeërfd, dat wil zeggen als een van de ouders een gemuteerd allel heeft. De belangrijkste risicofactoren voor het ontwikkelen van MODY-diabetes zijn een familiegeschiedenis van diabetes in twee of meer generaties. Dit vergroot de kans op het doorgeven van de genetische stoornis aan een kind, ongeacht lichaamsgewicht, levensstijl, etniciteit, enz.

Voor elk type MODY-diabetes zijn specifieke pathologische veranderingen geïdentificeerd, waaronder verschillende aminozuursubstituties die de klinische symptomen van de ziekte en de leeftijd waarop deze zich manifesteert, beïnvloeden. Afhankelijk van het gen waarin de erfelijke mutaties optreden, worden fenotypes of typen MODY-diabetes onderscheiden. Tot op heden zijn mutaties geïdentificeerd in dertien verschillende genen: GCK, HNF1A, HNF4A, IPF1, HNF1B, NEUROD1, CEL, ABCC8, KCNJ11, INS, Pax4, KLF11 en BLK.

De oorzaken van MODY diabetes type 1 zijn dus mutaties in het HNF4A-gen (hepatocyte nuclear factor 4-alfa). MODY diabetes type 2 ontwikkelt zich door een afwijking in het gen van het glucokinase-enzym (GCK), dat nodig is voor de omzetting van glucose in glycogeen. Het HNF4A-gen reguleert de hoeveelheid insuline die de pancreas aanmaakt als reactie op de bloedglucosespiegel. Bij patiënten met dit type monogene diabetes (dat zich manifesteert vanaf de neonatale periode tot 16-18 jaar) kan de bloedglucosespiegel stijgen tot 6-8 mmol/l, omdat de gevoeligheid van de bètacellen in de pancreas voor glucose verminderd is.

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

Pathogenese

De pathogenese van diabetes MODY 3 wordt geassocieerd met een mutatie in het homeobox-gen HNF1A, dat codeert voor de hepatocyt-nucleaire factor 1-alfa. Diabetes manifesteert zich in de adolescentie en vertoont een lage glucosedrempel (glucosurie), maar met de leeftijd stijgt de bloedsuikerspiegel.

MODY 4-diabetes ontstaat door een mutatie in het IPF1-gen (dat codeert voor insulinepromotorfactor 1 in de pancreas) en gaat gepaard met aanzienlijke functionele stoornissen in de werking van dit orgaan. MODY 5-diabetes ontstaat door een mutatie in het HNF1B-gen (hepatocyte nuclear factor 1-bèta); MODY 6 door een mutatie in het neurogene differentiatiefactor 1-gen (Neurod1); MODY 7 door het KLF11-gen (dat de insuline-expressie in pancreas-bètacellen reguleert).

[ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

Symptomen MODY-diabetes

De klinische symptomen van MODY-diabetes zijn afhankelijk van het genetische subtype. Sommige vormen van de ziekte – bijvoorbeeld MODY 1 – vertonen een typisch beeld van hyperglykemie: polyurie (vaak plassen), polydipsie (toegenomen dorst) en laboratoriumbevestigde aanwijzingen voor een verhoogde bloedsuikerspiegel.

Door een tekort aan insuline is bij MODY 1-diabetes een progressieve vorm mogelijk, gepaard gaand met koolhydraatuithongering van cellen - diabetische ketoacidose, waarbij er sprake is van een verstoring van de pH-balans en een stijging van de zuurgraad van het bloed en de interstitiële vloeistoffen, een gegeneraliseerde stofwisselingsstoornis met dreiging van een comateuze toestand.

Tegelijkertijd kan monogene juveniele diabetes in veel gevallen asymptomatisch verlopen – zoals bij de MODY 2- en MODY 3-fenotypes – en wordt de diagnose toevallig gesteld wanneer bij een test om een andere reden licht verhoogde glucosewaarden worden vastgesteld.

Het beloop van MODY 2-diabetes gaat dus gepaard met een matige stijging van de bloedglucosewaarden (niet meer dan 8 mmol/l) bij afwezigheid van andere verschijnselen.

Bij diabetes MODY 3 verschijnen de eerste tekenen in de vorm van een verstoorde koolhydraatstofwisseling en hyperglykemie bij adolescenten tijdens de puberteit of iets later. Bovendien wordt een neiging tot glucosurie bij een volledig normale bloedsuikerspiegel gevolgd, en vóór de diagnose van diabetes kan nefropathie ontstaan. Met de leeftijd worden disfunctie van de bètacellen in de pancreas en insulineresistentie van de lever duidelijker, en op een bepaald moment hebben patiënten endogene insuline nodig.

Symptomen van MODY diabetes type 4 kunnen op elke leeftijd optreden (meestal na 18 jaar tot op hoge leeftijd) en uiten zich in ernstige hyperglykemie, insufficiëntie (gedeeltelijke agenese) van de pancreas en malabsorptiesyndroom (met gewichtsverlies, uitdroging, bloedarmoede, diarree, spierzwakte, krampen, enz.).

Tot de meest karakteristieke klinische verschijnselen van MODY 5-diabetes (bij patiënten ouder dan 10 jaar) behoren volgens specialisten de aanwezigheid van cysten in de nieren, een hoog urinezuurgehalte in het bloed, leverfunctiestoornissen en anatomische afwijkingen van de geslachtsorganen.

Complicaties en gevolgen

De meeste MODY-diabetesfenotypes – met uitzondering van de MODY 2-variant – kunnen dezelfde kortetermijn- en chronische gevolgen en complicaties veroorzaken als die welke worden gezien bij diabetes type 1 en 2:

• ketoacidose en diabetisch coma;
• beschadiging van het netvlies van het oog met bloeding en netvliesloslating, wat leidt tot blindheid;
• diabetische angiopathie (kwetsbaarheid van de bloedvaten, neiging tot blokkering ervan);
• verlies van gevoel in de ledematen (polyneuropathie);
• diabetische voet;
• verminderde nierfunctie;
• slecht genezende trofische ulcera van de huid en de onderhuidse zachte weefsels;
• hoog risico op het ontwikkelen van cardiovasculaire pathologieën.

[ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ]

Diagnostics MODY-diabetes

Momenteel wordt de diagnose van MODY-diabetes gecompliceerd doordat een accurate diagnose alleen kan worden gesteld op basis van genetisch onderzoek. Een familiegeschiedenis van diabetes kan een indirect teken zijn dat dit type diabetes een bepaalde patiënt treft.

En routinematige tests omvatten (zie meer details – Diagnose van diabetes ):

• bloedtest voor suikergehalte (afgenomen op een lege maag);
• OTTG-test voor glucosetolerantie (na glucosebelasting);
• bloedtest op HbA1c (geglycosyleerd hemoglobine) en C-peptide;
• bloedtest op auto-antilichamen tegen insulineproducerende bètacellen;
• urineonderzoek op suikergehalte;
• urinetest op microalbumine, amylase, aceton;
• ontlastingstest op trypsine.

Om MODY te diagnosticeren kan instrumentele diagnostiek nodig zijn, bijvoorbeeld echografie van de alvleesklier.

[ 22 ], [ 23 ], [ 24 ]

Differentiële diagnose

Differentiële diagnostiek is bedoeld om de aanwezigheid van MODY-diabetes of diabetes mellitus type 1 of 2, auto-immuunvormen van de ziekte, mitochondriale disfunctie van de mitochondriën van de bètacellen van de eilandjes van Langerhans, evenals pathologieën van het koolhydraatmetabolisme met andere oorzaken op te sporen.

Behandeling MODY-diabetes

Alle vormen van monogene juveniele diabetes zijn levenslange ziekten. De behandeling van MODY-diabetes is gericht op het zo normaal mogelijk houden van de bloedsuikerspiegel.

In principe kan het therapeutische effect bij diabetes MODY 2 beperkt blijven tot veranderingen in het dieet. Lees meer - Dieet voor diabetes type 2. Fysiotherapie is ook effectief, en bestaat uit gedoseerde fysieke activiteit. Dit draagt bij aan het behoud van fysiologisch aanvaardbare glucose- en cholesterolwaarden in het bloed, wat op zijn beurt het risico op complicaties vermindert. Het bevordert ook de zuurstofverzadiging van het weefsel en de verbranding van overtollige calorieën (bij obesitas).

Een zekere vooruitgang in de behandeling van MODY-diabetes (varianten MODY 1, MODY 3 en MODY 4) is de vervanging van insuline-injecties door orale hypoglycemische middelen op basis van sulfonylureumderivaten. Bij diabetes MODY 1, MODY 5, MODY 6 en andere is insulinetherapie echter onvermijdelijk.

Sulfonylureumderivaten – gliclazide (andere merknamen – Diamicron, Glimicron, Diabeton, Medoclazide), glibenclamide (Antibet, Gilemal, Glibamide, Glucobene), glicvidon (Glurenorm), glimepiride (Amaryl, Glemaz, Glumedex, Diamerid) – activeren de bètacellen van de pancreas en bevorderen de insulinesecretie. Bij de behandeling van MODY-diabetes blijven deze geneesmiddelen de eerste keus als hypoglycemische middelen.

Zo schrijven endocrinologen het medicijn gliclazide (tabletten van 80 mg) voor, één tablet tweemaal daags. Het ontwikkelen van een allergie voor het medicijn is niet uitgesloten. Contra-indicaties zijn onder andere: acute infecties, ernstig lever- en/of nierfalen, leeftijd jonger dan 18 jaar, zwangerschap en borstvoeding.

Dimethylbiguanide is de werkzame stof van het geneesmiddel Metformine (andere handelsnamen zijn Metforminehydrochloride, Metospanin, Formetin, Gliformin, Glykon, Glycomet, Glyminfor, Siofor). Het remt de vorming van glucose en vermindert de glycogeenvoorraad in de lever. Metformine wordt na de maaltijd ingenomen: één tablet (0,5-0,85 g) tweemaal daags.

Dit geneesmiddel is gecontra-indiceerd bij infectieziekten, lever- en nieraandoeningen, acuut hartfalen, kinderen jonger dan 15 jaar en zwangere vrouwen. Het gebruik van dimethylbiguanide kan misselijkheid, braken, diarree en buikpijn veroorzaken; bij langdurig gebruik bestaat het risico op megaloblastaire bloedarmoede.

Het hypoglycemische middel pioglitazon (Pioglit, Diab-norm, Diaglitazon, Amalvia) behoort tot de klasse van glitazonen en helpt, door in te werken op de lever, de insulineresistentie te verminderen. Het wordt voorgeschreven: één tablet (15-30 mg) eenmaal daags. De lijst met contra-indicaties voor dit geneesmiddel omvat: diabetes type 1, ernstig hartfalen, zwangerschap en borstvoeding. Pioglitazon wordt afgeraden voor patiënten jonger dan 18 jaar. Bijwerkingen zijn onder andere hypoglykemie, bloedarmoede, hoofdpijn en spierpijn, oedeem, een verhoogd bilirubinegehalte en een verlaagd calciumgehalte.

Het voorkomen

Het is onmogelijk om MODY-diabetes te voorkomen, net als de meeste genetische aandoeningen. Als een patiënt aanleg heeft voor deze ziekte, raden artsen aan om obesitas te vermijden: dit voorkomt de ziekte natuurlijk niet, maar het helpt wel om de ontwikkeling van symptomen te vertragen.

[ 25 ], [ 26 ], [ 27 ], [ 28 ], [ 29 ]

Prognose

Patiënten met MODY 2 hebben de beste prognose omdat het mildere hyperglykemie veroorzaakt. Andere vormen van MODY-diabetes ontwikkelen zich vaak in de loop van de tijd.

[ 30 ], [ 31 ], [ 32 ]