Hodgkinlymfoom (ziekte van Hodgkin)

Het Hodgkin-lymfoom (ziekte van Hodgkin) is een gelokaliseerde of verspreide kwaadaardige woekering van cellen van het lymforeticulaire systeem, waarbij voornamelijk het weefsel van de lymfeklieren, de milt, de lever en het beenmerg wordt aangetast.

Symptomen zijn onder andere pijnloze lymfadenopathie, soms met koorts, nachtelijk zweten, geleidelijk gewichtsverlies, jeuk, splenomegalie en hepatomegalie. De diagnose wordt gesteld op basis van een lymfeklierbiopsie. De behandeling is voor 75% curatief en bestaat uit chemotherapie en/of radiotherapie.

In de Verenigde Staten worden jaarlijks ongeveer 75.000 nieuwe gevallen van Hodgkinlymfoom vastgesteld. De man-vrouwverhouding is 1,4:1. Hodgkinlymfoom is zeldzaam vóór de leeftijd van 10 jaar en komt het meest voor tussen de leeftijd van 15 en 40 jaar.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Oorzaken en pathofysiologie van het Hodgkin-lymfoom

Hodgkinlymfoom is het gevolg van klonale transformatie van B-cellen, wat leidt tot de vorming van binucleaire Reed-Sternberg-cellen. De oorzaak van de ziekte is onbekend, maar er is een verband met erfelijkheid en omgevingsfactoren (bijv. beroepen zoals houtbewerking; behandeling met fenytoïne, radiotherapie of chemotherapie; infectie met het Epstein-Barr-virus, Mycobacterium tuberculosis herpesvirus type 6, hiv). Het risico op de ziekte is verhoogd bij personen met een bepaalde vorm van immuunsuppressie (bijv. patiënten die een transplantatie hebben ondergaan of immunosuppressiva gebruiken), bij patiënten met aangeboren immuundeficiënties (bijv. ataxia-telangiectasia, Klinefelter-syndroom, Chediak-Higashi-syndroom, Wiskott-Aldrich-syndroom) en bij patiënten met bepaalde auto-immuunziekten (reumatoïde artritis, niet-tropische spruw, syndroom van Sjögren, SLE).

Bij de meeste patiënten is er sprake van een langzaam progressieve aantasting van de cellulaire immuniteit (T-celfunctie), wat de ontwikkeling van bacteriële, atypische schimmel-, virale en protozoaire infecties bevordert. Ook de humorale immuniteit (antilichaamproductie) is aangetast bij patiënten met een progressieve ziekte. Sepsis is vaak de doodsoorzaak.

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

Symptomen van de ziekte van Hodgkin

De meeste patiënten presenteren zich met pijnloze, vergrote cervicale lymfeklieren. Pijn in het getroffen gebied kan echter optreden na het drinken van alcohol, wat een van de eerste tekenen van de ziekte is, hoewel het pijnmechanisme onduidelijk is. Een andere manifestatie van de ziekte treedt op wanneer de tumor zich via het reticulo-endotheliale systeem verspreidt naar aangrenzende weefsels. Het wordt gekenmerkt door het vroegtijdig optreden van intense jeuk. Veelvoorkomende symptomen zijn koorts, nachtelijk zweten, spontaan gewichtsverlies (> 10% van het lichaamsgewicht gedurende 6 maanden) en tekenen van schade aan de interne lymfeklieren (mediastinum of retroperitoneaal), viscerale organen (lever) of beenmerg. Splenomegalie is vaak aanwezig en er kan hepatomegalie ontstaan. Soms is er sprake van Pel-Ebstein-koorts (afwisselend verhoogde en normale lichaamstemperatuur; een hoge lichaamstemperatuur gedurende enkele dagen, die vervolgens in de daaropvolgende dagen of weken verandert in een normale of lage temperatuur). Cachexie treedt op naarmate de ziekte vordert.

Botaantasting is vaak asymptomatisch, maar osteoblastische laesies van de wervelkolom (olifantenwervels) en, minder vaak, pijn door osteolytische laesies en compressieve fracturen kunnen voorkomen. Intracraniële, maag- en huidlaesies zijn zeldzaam en wijzen op een hiv-geassocieerd Hodgkinlymfoom.

Lokale compressies door tumormassa's veroorzaken vaak symptomen zoals geelzucht als gevolg van intrahepatische of extrahepatische galwegobstructie; beenoedeem als gevolg van obstructie van de lymfevaten in de liesstreek of het bekken; kortademigheid en piepende ademhaling met tracheobronchiale compressie; longabcessen of -holtes als gevolg van infiltratie van het longparenchym, wat lobaire consolidatie of bronchopneumonie kan simuleren. Epidurale invasie kan leiden tot compressie van het ruggenmerg en paraplegie. Het syndroom van Horner en larynxverlamming kunnen worden veroorzaakt door compressie van de sympathische cervicale en recurrens-laryngeale zenuwen door vergrote lymfeklieren. Neuralgieën kunnen het gevolg zijn van zenuwwortelcompressie.

Stadiëring van de ziekte van Hodgkin

Zodra de diagnose is gesteld, wordt de therapiekeuze bepaald door het stadium van de ziekte. Het meest gebruikte stadiëringssysteem is het Ann Arbor-stadiëringssysteem, dat gebaseerd is op de volgende gegevens: uitwendig medisch onderzoek; resultaten van instrumenteel onderzoek, waaronder CT-scans van de borstkas, buikorganen en het bekken; beenmergbiopsie. Laparotomie is geen vereiste. Andere onderzoeken om het stadium van de ziekte te bepalen, zijn onder andere PET-scans en functionele hart- en longtesten.

Cotswold-modificatie van het NN-RBOR-stadiëringssysteem voor Hodgkin- en non-Hodgkin-lymfomen

Fase	Criteria
I	Letsel van één lymfoïde zone
II	Letsel van 2 of meer lymfoïde zones aan één kant van het middenrif
Derde	Betrokkenheid van de lymfeklieren, de milt of beide aan beide zijden van het middenrif
Vierde	Extranodale laesies (beenmerg, longen, lever)

Subcategorie E duidt op betrokkenheid van extranodale gebieden grenzend aan de aangetaste lymfeklieren (bijvoorbeeld betrokkenheid van mediastinale lymfeklieren, longhilus met infiltratie van aangrenzende longweefselgebieden wordt geclassificeerd als stadium HE). De categorie "A" duidt op de afwezigheid van systemische symptomen, "B" duidt op de aanwezigheid van systemische symptomen (gewichtsverlies, koorts of nachtelijk zweten). Systemische symptomen worden meestal gevonden in stadium III of IV (20-30% van de patiënten); "X" wordt gebruikt om de grootte van de laesie aan te geven, die groter is dan 10 cm in maximale dimensie of groter dan 1/3 van de afwijking. borstdiameter op röntgenfoto.

De letter A geeft in elk stadium aan dat er geen systemische klinische verschijnselen bij de patiënt aanwezig zijn. De letter B geeft aan dat er ten minste één systemisch symptoom in de voorgeschiedenis van de patiënt aanwezig is. De aanwezigheid van systemische symptomen correleert met de respons op de behandeling.

Diagnose van Hodgkin-lymfoom

Hodgkinlymfoom wordt vermoed bij patiënten met pijnloze lymfadenopathie of mediastinale adenopathie die wordt vastgesteld op een routinematige thoraxfoto. Dergelijke lymfadenopathie kan het gevolg zijn van mononucleosis infectiosa, toxoplasmose, cytomegalovirusinfectie, non-Hodgkinlymfoom of leukemie. De thoraxfoto lijkt op longkanker, sarcoïdose of tuberculose.

Een röntgenfoto van de borstkas wordt meestal gevolgd door een lymfeklierbiopsie als een CT- of PET-scan de bevindingen bevestigt. Als alleen de mediastinale klieren vergroot zijn, wordt een mediastinoscopie of een Chamberlain-procedure (een beperkte linker bovenste thoracotomie waarbij een mediastinale klier met behulp van een medianoscoop kan worden gebiopteerd) uitgevoerd. Een CT-geleide biopsie kan ook worden aanbevolen om lymfoom te diagnosticeren.

Een volledig bloedbeeld, bezinkingsonderzoek, alkalische fosfatase en lever- en nierfunctietesten dienen te worden uitgevoerd. Afhankelijk van de indicaties dienen andere onderzoeken te worden uitgevoerd (bijv. een MRI voor ruggenmergklachten, een botscan voor ossalgie).

Biopsie toont Reed-Sternberg-cellen (grote binoculaire cellen) in een karakteristiek heterogeen cellulair infiltraat bestaande uit histiocyten, lymfocyten, monocyten, plasmacellen en eosinofielen. Klassiek Hodgkin-lymfoom kent 4 histologische subtypes; er is ook een lymfocyt-predominant type. Bepaalde antigenen op Reed-Sternberg-cellen kunnen helpen bij het differentiëren van Hodgkin-lymfoom van NHL en klassiek Hodgkin-lymfoom met een lymfocyt-predominant type.

Afwijkingen in andere tests kunnen worden vastgesteld, maar deze hebben weinig diagnostische waarde. Een algemeen bloedonderzoek kan een lichte polymorfonucleaire leukocytose aantonen. Lymfopenie wordt soms al vroeg gezien en verergert naarmate de ziekte vordert. Eosinofilie en trombocytose kunnen bij 20% van de patiënten voorkomen. Bloedarmoede, vaak microcytair, ontwikkelt zich gewoonlijk naarmate de ziekte vordert. Bloedarmoede wordt gekenmerkt door een verminderde ijzerheropname en lage serumijzerwaarden, een lage ijzerbindende capaciteit en een verhoogd ijzergehalte in het beenmerg. Pancytopenie ontwikkelt zich met beenmerginfiltratie, wat kenmerkend is voor het type lymfoïde depletie. Hypersplenisme kan optreden bij patiënten met duidelijke splenomegalie. Serum alkalische fosfatase kan verhoogd zijn, maar dit wijst niet altijd op betrokkenheid van lever of beenmerg. Verhoogde waarden van leukocyt alkalische fosfatase, serum haptoglobine, bezinkingssnelheid en andere acute fase indicatoren weerspiegelen gewoonlijk ziekteactiviteit.

Histologische subtypes van Hodgkin-lymfoom (WHO-classificatie)

Histologisch type	Morfologische kenmerken	Immunofenotype	Ontmoetbaarheid
Klassiek
Nodulaire sclerose	Dicht vezelig weefsel rond de knobbeltjes van Hodgkin	CD15, CD30	67%
Gemengde cel	Matig aantal Reed-Sternberg-cellen met gemengd infiltraat	CD30	25%
Lymfoïde overheersing	Weinig Reed-Sternberg-cellen, veel B-cellen, reticulaire sclerose	CD30
Lymfoïde uitputting	Talrijke Reed-Sternbergcellen en intense fibrose	CD30	Zelden
Nodulair lymfoïde overheersend type
	Weinig neoplastische cellen (L&H-cellen), veel kleine B-cellen, nodulaire kenmerken	CD30-EMA

[ 14 ], [ 15 ]

Behandeling van het Hodgkin-lymfoom

Patiënten met stadium IA, IIA, IB of IIB van de ziekte worden meestal behandeld met chemotherapie in combinatie met radiotherapie. Deze therapie leidt tot herstel bij 80% van de patiënten. Bij patiënten met de aanwezigheid van de tumormassa in het mediastinum kan de chemotherapie langer duren en worden verschillende chemotherapieregimes gebruikt vóór aanvang van de radiotherapie.

Stadium IIIA wordt meestal behandeld met combinatiechemotherapie, met of zonder radiotherapie van de primaire laesie. Genezing wordt in 75-80% van de gevallen bereikt.

Stadium IIIB vereist polychemotherapie, soms in combinatie met radiotherapie. Alleen radiotherapie leidt niet tot genezing. In 70-80% van de gevallen wordt herstel bereikt.

In stadium IVA of IVB wordt polychemotherapie toegepast volgens het ABVD-regime [doxorubicine (Adriamycine), bleomycine, vinblastine, dacarbazine], wat leidt tot volledige remissie bij 70-80% van de patiënten, met een ziektevrije overleving van 10-15 jaar bij 50% van de patiënten. Het MOPP-regime [mechlorethamine, vincristine (Oncovin), procarbazine, prednisolon] wordt niet langer gebruikt vanwege bijwerkingen, waaronder secundaire anemie. De volgende geneesmiddelen zijn ook effectief: nitrosoureumderivaten, ifosfamide, cisplatine of carboplatine, etoposide. Een veelbelovende combinatie van geneesmiddelen is Stanford V, een chemotherapieregime van 12 weken. Patiënten die geen volledige remissie bereiken of die binnen 12 maanden een recidief van de ziekte hebben, hebben een slechte prognose. Bij patiënten met een teruggekeerde of refractaire ziekte die goed reageerden op chemotherapie, kan autologe hematopoëtische stamceltransplantatie effectief zijn.

Complicaties van de behandeling van de ziekte van Hodgkin

Chemotherapie met MORR-achtige behandelingen verhoogt het risico op secundaire leukemie, die zich meestal na 3 jaar ontwikkelt. Chemotherapie en radiotherapie verhogen het risico op kwaadaardige solide tumoren (bijv. borstkanker, maag-darmkanaal, longkanker, wekedelensarcoom). Mediastinale bestraling verhoogt het risico op coronaire atherosclerose. Het risico op borstkanker neemt bij vrouwen toe 7 jaar na voltooiing van radiotherapie van nabijgelegen lymfeklieren.

Hodgkinlymfoom. Follow-up na voltooiing van de behandeling

Cijfer	Programma
Medisch onderzoek, volledig bloedbeeld, bloedplaatjes, bezinkingsonderzoek, bloedchemie	Eerste 2 jaar - na 3-4 maanden, 3-5 jaar - na 6 maanden, > 5 jaar - na 12 maanden
Röntgenfoto van de borstkas bij elk bezoek indien er geen CT-scan van de borstkas is gemaakt	Eerste 2 jaar - na 3 maanden, 3-5 jaar - na 6 maanden, > 5 jaar - na 12 maanden
CT-scan van de borstorganen	De eerste 2 jaar - na 6-8 maanden, 3-5 jaar - na 12 maanden, > 5 jaar indien afwijkingen op de röntgenfoto worden gevonden
KG van de buikholte en bekkenorganen	Stadia I en II: eerste 5 jaar jaarlijks, andere stadia: eerste 2 jaar elke 6 maanden, van 3 tot 5 jaar - jaarlijks
Schildklierhormoonspiegels	Elke 6 maanden na nekbestraling
Jaarlijks mammogram 7 jaar na de behandeling	Bij bestraling boven het diafragma bij patiënten jonger dan 30 jaar
Jaarlijkse mammografie vanaf 37 jaar	Voor bestraling boven het diafragma bij patiënten ouder dan 30 jaar

[ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ]

Prognose voor Hodgkin-lymfoom

Bij Hodgkinlymfoom wordt het uitblijven van een recidief van de ziekte gedurende 5 jaar als genezing beschouwd; recidief na 5 jaar is uiterst zeldzaam. Chemotherapie met of zonder radiotherapie zorgt voor genezing bij meer dan 75% van de nieuw gediagnosticeerde patiënten. De keuze van de behandeling is vrij complex en hangt af van het stadium van de ziekte.