Levicitham

Levicitam is een anticonvulsivum.

[ 1 ]

Indicaties Levicitam

Het wordt gebruikt om de volgende aandoeningen te elimineren (als monotherapie): aanvallen van partiële aard en een secundaire vorm van generalisatie (of zonder) bij adolescenten vanaf 16 jaar en volwassenen bij wie voor het eerst epilepsie is vastgesteld.

Het wordt ook gebruikt in combinatiebehandeling van de volgende aandoeningen:

• partiële aanvallen, met of zonder secundaire generalisatie, bij kinderen ouder dan 6 jaar en volwassenen die lijden aan epilepsie;
• myoclonische aanvallen bij adolescenten ouder dan 12 jaar en volwassenen die lijden aan het Janz-syndroom;
• gegeneraliseerde aanvallen (tonisch-clonische type) van primaire aard bij adolescenten vanaf 12 jaar en volwassenen die lijden aan IGE.

Vrijgaveformulier

Het product wordt geproduceerd in tabletten van 0,25 en 0,5 g. Een blisterverpakking bevat 10 tabletten. Een doos bevat 3 of 6 van dergelijke verpakkingen.

Farmacodynamiek

Levetiracetam is een pyrrolidonderivaat (S-enantiomeer van het element α-ethyl-2-oxo-1-pyrrolidine-acetamide) en verschilt qua chemische samenstelling van andere bekende anticonvulsiva. De werkingswijze van levetiracetam is nog niet voldoende onderzocht, maar het is al aangetoond dat het therapeutische effect verschilt van dat van andere bekende anticonvulsiva. De uitgevoerde in-vitro- en in-vivotests laten ons aannemen dat het geneesmiddel de belangrijkste parameters van zenuwcellen en stabiele neurotransmissie niet verandert.

In-vitrotests hebben aangetoond dat Levicitam de interne neuronale Ca2+-parameters beïnvloedt door de stroom door Ca2+-kanalen (N-type) gedeeltelijk te onderdrukken en de hoeveelheid Ca2+-element die vrijkomt uit intraneuronale depots te verminderen. Tegelijkertijd neutraliseert het gedeeltelijk de onderdrukking van GABA- en glycine-gereguleerde stroom, veroorzaakt door de invloed van β-carbolines en zink. Bovendien toonden in-vitrotests aan dat het geneesmiddel werd gesynthetiseerd met specifieke gebieden in het hersenweefsel van knaagdieren. De synthese vindt plaats in het eiwit van synaptische blaasjes 2A, dat betrokken is bij de verbinding van blaasjes en de processen van neurotransmitterafgifte.

De affiniteit van het geneesmiddel en zijn analogen voor het synaptische vesikel-eiwit 2A komt overeen met de sterkte van hun anticonvulsieve effecten in muismodellen van audiogene epilepsie. Deze gegevens suggereren dat de interactie tussen het geneesmiddel en het synaptische vesikel-eiwit (2A) tot op zekere hoogte het patroon van anticonvulsieve effecten van het geneesmiddel kan verklaren.

Het element levetiracetam creëert omstandigheden voor bescherming tegen aanvallen bij dieren binnen een breed scala aan aanvalsmodellen, met zowel een partieel als een voornamelijk gegeneraliseerd karakter, zonder de ontwikkeling van een anticonvulsief effect te veroorzaken. Het belangrijkste metabole product heeft geen medicinale werking.

De werking van het geneesmiddel is bevestigd bij gegeneraliseerde en focale epileptische aanvallen (epileptiforme verschijnselen of fotoparoxysmale verschijnselen).

[ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Farmacokinetiek

Absorptie.

Na orale toediening wordt de stof snel opgenomen vanuit het maagdarmkanaal. De portiegrootte van het geneesmiddel en het tijdstip van voedselinname hebben geen invloed op de absorptiegraad. De biologische beschikbaarheid is ongeveer 100%. De piekplasmaconcentraties worden 1,3 uur na orale toediening van 1 g van het geneesmiddel waargenomen. Bij een enkele dosis bedraagt deze indicator 31 mcg/ml en bij tweemaal daags gebruik 43 mcg/ml. Het geneesmiddel bereikt evenwichtswaarden na 2 dagen bij tweemaal daags gebruik van Levitcitam.

Distributieprocessen.

Er is geen informatie over de distributie van het geneesmiddel in de weefsels van het menselijk lichaam. De synthese van de werkzame stof en het belangrijkste metabole product met plasma-eiwit bedraagt 10%. Het distributievolume van de stof bedraagt ongeveer 0,5-0,7 l/kg, wat ongeveer gelijk is aan het totale vochtvolume in het lichaam.

Metabolische processen.

Levetiracetam ondergaat slechts een geringe metabolisatie in het menselijk lichaam. De belangrijkste route (24% van de ingenomen dosis) is enzymatische hydrolyse van elementen uit de acetamidegroep. De vorming van het belangrijkste metabole product, dat geen medicinale werking heeft (ucb L057), vindt plaats zonder deelname van hepatische hemoproteïne P450. Het hydrolyseproces van elementen uit de acetamidegroep vindt plaats in een groot aantal cellen, waaronder bloedcellen.

Daarnaast werden twee kleine afbraakproducten waargenomen: één wordt gevormd door hydroxylering van de pyrrolidonring (ongeveer 1,6% van het aandeel) en de tweede door opening van deze ring (ongeveer 0,9% van het aandeel).

Andere, niet nader gespecificeerde elementen vormen slechts 0,6% van de portie.

Uitscheiding.

De halfwaardetijd van de stof uit bloedplasma bij volwassenen bedraagt ongeveer 7 ±1 uur (deze indicator is niet afhankelijk van de dosis en de toedieningsmethode). De gemiddelde waarden voor de totale klaring bedragen ongeveer 0,96 ml/minuut/kg.

95% van het geneesmiddel wordt via de nieren uitgescheiden (ongeveer 93% van de dosis wordt binnen 48 uur uitgescheiden). Slechts 0,3% van de dosis wordt met de ontlasting uitgescheiden. De cumulatieve uitscheiding van de stof en het belangrijkste afbraakproduct met de urine bedraagt respectievelijk 66% en 24% (gedurende de eerste 48 uur).

De klaring van het geneesmiddel (actief bestanddeel en metaboliet) in de nieren bedraagt respectievelijk 0,6 en 4,2 ml/min/kg. Dit toont aan dat de stof wordt uitgescheiden via glomerulaire filtratie gevolgd door tubulaire reabsorptie, en dat het belangrijkste afbraakproduct wordt uitgescheiden via actieve tubulaire secretie naast glomerulaire filtratie. De uitscheiding van levetiracetam is gerelateerd aan de CC-waarden.

Oudere patiënten.

Bij ouderen is de halfwaardetijd van het geneesmiddel met 40% verlengd, tot ongeveer 10-11 uur. Dit komt door een afname van de nierfunctie bij deze groep patiënten.

Bij nierfunctiestoornissen.

De schijnbare mate van totale klaring van de werkzame stof van het geneesmiddel en het belangrijkste metabole product hangt samen met de CC-waarden. Daarom moeten mensen met ernstige of matige nierinsufficiëntie de hoogte van de onderhoudsdosis van het geneesmiddel aanpassen, rekening houdend met de CC-waarden.

Bij personen met anurie in de terminale fase van nierfalen bedraagt de halfwaardetijd van het geneesmiddel respectievelijk ongeveer 25 en 3,1 uur tussen dialyseprocedures en tijdens de dialyse. Tijdens een dialyse van 4 uur wordt tot 51% van het geneesmiddel geëlimineerd.

Bij problemen met de leverfunctie.

Bij mensen met lichte of matige leverfunctiestoornissen zijn er geen significante veranderingen in de klaringssnelheid van het geneesmiddel. Bij mensen met ernstige pathologie neemt de klaringssnelheid van het geneesmiddel met meer dan 50% af (voornamelijk als gevolg van een afname van de klaringssnelheid via de nieren).

Kinderen in de leeftijdscategorie 4-12 jaar.

Wanneer een kind met epilepsie een enkele dosis van het medicijn (20 mg/kg) inneemt, bedraagt de halfwaardetijd van de werkzame stof 6 uur. De schijnbare klaringssnelheid is 1,43 ml/minuut/kg.

Bij herhaalde orale toediening (20-60 mg/kg/dag) wordt levetiracetam snel geabsorbeerd. De farmacokinetische waarden van het geneesmiddel bij kinderen zijn lineair. In het doseringsbereik van 20-60 mg/kg/dag bereikt het geneesmiddel zijn piekwaarden na 30-60 minuten. De halfwaardetijd is ongeveer 5 uur. De schijnbare totale klaringssnelheid is ongeveer 1,1 ml/minuut/kg.

Dosering en toediening

Het geneesmiddel wordt oraal ingenomen met water, zonder rekening te houden met voedselinname. De dagelijkse dosis dient te worden verdeeld over 2 gelijke doses.

Monotherapie begint met een dosis van 0,5 g/dag (0,25 g tweemaal daags). Na 2 weken kan de dosis worden verhoogd tot 1 g/dag (0,5 g tweemaal daags). Vervolgens kan de dosering met 0,25 g tweemaal daags worden verhoogd met tussenpozen van 2 weken, rekening houdend met het klinische beeld. Er mag maximaal 3 g van het geneesmiddel per dag worden ingenomen (1,5 g tweemaal daags).

Adjuvante behandeling.

Als aanvullende behandeling voor kinderen van 6 jaar en ouder en personen die minder dan 50 kg wegen, dient het geneesmiddel te worden voorgeschreven met een startdosis van 10 mg/kg tweemaal daags. Rekening houdend met de werking en de verdraagbaarheid van het geneesmiddel, kan de dosis worden verhoogd tot 30 mg/kg in twee doses per dag. Het is verboden de dosering met meer dan 10 mg/kg tweemaal daags te verhogen of te verlagen gedurende een periode van minder dan 14 dagen.

Het wordt aanbevolen om het medicijn in de laagst mogelijke effectieve dosering te gebruiken. De arts moet de optimale vorm van het medicijn, de toedieningsmethode en het aantal keren dat het gebruikt moet worden selecteren, rekening houdend met het gewicht en de portiegrootte van de patiënt.

Voor adolescenten ouder dan 12 jaar (met een gewicht van meer dan 50 kg) en volwassenen begint de behandeling met 1 g van het geneesmiddel per dag (0,5 g tweemaal daags). Rekening houdend met de effectiviteit en verdraagbaarheid van het geneesmiddel, kan de dagelijkse dosis worden verhoogd tot maximaal 3 g/dag (1,5 g tweemaal daags). Aanpassing van de portiegrootte met 0,5 g tweemaal daags is toegestaan met tussenpozen van 0,5-1 maand.

Omdat Levicitam via de nieren uit het lichaam wordt uitgescheiden, is het bij voorschrijven aan personen met nierinsufficiëntie en aan oudere patiënten noodzakelijk de dosering aan te passen, rekening houdend met de CC-indicatoren.

Gegeven de serumcreatininespiegels, wordt de optimale CK-spiegel voor mannen als volgt berekend: CK-spiegels (ml/minuut) = [140 minus de leeftijd van de persoon (in jaren)], vermenigvuldigd met het gewicht (kg), en vervolgens gedeeld door het hier verkregen getal: [72 vermenigvuldigd met de serum-CK-spiegel (mg/dl)].

Het CC-niveau bij vrouwen wordt berekend door het verkregen cijfer te vermenigvuldigen met een coëfficiënt van 0,85.

Vervolgens wordt de CC-indicator aangepast aan het lichaamsoppervlak (BSA-waarde). Dit gebeurt volgens het volgende schema: CC-niveau (ml/minuut/1,73 m² ⁾ = CC-indicator (ml/minuut)/BSA van de patiënt (m² ⁾ (x 1,73).

Doseringsschema voor personen met nierinsufficiëntie en voor kinderen die meer dan 50 kg wegen:

• normale nierfunctie: als het CC-niveau > 80 (ml/minuut/1,73 m2 ⁾ is – neem dan tweemaal daags 0,5-1,5 g van het geneesmiddel;
• milde fase van de stoornis: bij een CC-indicator binnen 50-79 ml/minuut/1,73 m2 ^– neem 2 maal daags 0,5-1 g van het medicijn;
• matig stadium van de stoornis: met CC-waarden binnen het bereik van 30-49 ml/minuut/1,73 m2 ^– inname van 0,25-0,75 g van het medicijn tweemaal daags;
• ernstig stadium van de stoornis: bij een CC-waarde van <30 ml/minuut/1,73 m2 ^– neem 2 maal daags 0,25-0,5 g van het medicijn;
• personen die dialyse ondergaan (terminale fase) – op de eerste dag moet een verzadigende dosis van 0,75 g worden ingenomen, en daarna moet het geneesmiddel eenmaal daags worden ingenomen in een dosering van 0,5-1 g (na de dialyseprocedure moet een extra dosis van 0,25-0,5 g worden ingenomen).

Bij het berekenen van de pediatrische dosering wordt rekening gehouden met de CC-waarden, berekend met behulp van de Schwartz-formule: CC-indicator (ml/minuut/1,73 m2 ⁾ = lengte (in centimeters) vermenigvuldigd met ks/serum CC-niveau (mg/dl).

Voor kinderen jonger dan 13 jaar, en ook voor tienermeisjes, is het niveau ks=0,55; en voor tienerjongens – ks=0,7.

Doseringsschema's voor kinderen met een gewicht van minder dan 50 kg en met nierfunctiestoornissen:

• normale nierfunctie: met een CC-niveau van > 80 ml/minuut/1,73 m2 ^– inname van het geneesmiddel in een dosis van 10-30 mg/kg tweemaal daags;
• milde vorm van de stoornis: bij een CC-indicator binnen 50-79 ml/minuut/1,73 m2 ^– gebruik 10-20 mg/kg van het medicijn tweemaal daags;
• matig stadium van de stoornis: met een CC-niveau binnen 30-49 ml/minuut/1,73 m2 ^– neem 5-15 mg/kg van het medicijn tweemaal daags;
• ernstige vorm van de aandoening: bij CC-waarden <30 ml/minuut/1,73 m2 ^– neem 2 maal daags 5-10 mg/kg van het medicijn;
• Personen die dialyse ondergaan (terminale fase) – neem 10-20 mg/kg van het geneesmiddel eenmaal daags. In dit geval dient op de eerste dag van de behandeling een verzadigende dosis van 15 mg/kg van het geneesmiddel te worden ingenomen en na de dialyseprocedure nog eens 5-10 mg/kg van het middel.

Bij mensen met ernstige vormen van leverfunctiestoornissen weerspiegelt de CC-waarde mogelijk niet adequaat de mate van nierfalen. Daarom moeten mensen met een CC-waarde van < 60 ml/min/1,73 ^m² de dagelijkse onderhoudsdosis met 50% verlagen.

Bij oudere patiënten met nierinsufficiëntie moet de dosering worden aangepast, rekening houdend met de CC-indicatoren.

[ 11 ]

Gebruik Levicitam tijdens zwangerschap

Gegevens uit dieronderzoek wijzen erop dat levetiracetam reproductietoxisch is. Een analyse van gegevens van ongeveer 1000 zwangere vrouwen die het geneesmiddel als monotherapie gebruikten in het eerste trimester, bevestigde geen significante toename van het risico op ernstige misvormingen, maar dit kan niet volledig worden uitgesloten.

Het gelijktijdig gebruiken van meerdere anti-epileptica verhoogt het risico op foetale misvormingen (vergeleken met monotherapie).

Het is verboden Levicitam voor te schrijven aan zwangere vrouwen, behalve in gevallen waarin het noodzakelijk is om het te gebruiken voor strikte indicaties. Men moet er namelijk rekening mee houden dat tussenpozen in de anticonvulsieve behandeling de toestand van de patiënte kunnen verergeren, wat zowel haar als de foetus kan schaden.

Levetiracetam mag niet worden voorgeschreven aan vrouwen in de vruchtbare leeftijd die geen anticonceptie gebruiken. Net als bij andere anti-epileptica kunnen fysiologische veranderingen die tijdens de zwangerschap optreden, de parameters van het geneesmiddel beïnvloeden. De meest opvallende daling van de parameters van het geneesmiddel kan worden waargenomen in het derde trimester (tot ongeveer 60% van het niveau vóór de zwangerschap).

Het medicijn wordt uitgescheiden in de moedermelk, daarom is het verboden om het voor te schrijven aan vrouwen die borstvoeding geven. Indien gebruik noodzakelijk is, is het noodzakelijk om de risico's en voordelen van een dergelijke behandeling te evalueren, evenals het belang van borstvoeding voor de baby.

Contra

Gecontra-indiceerd voor gebruik bij intolerantie voor levetiracetam of andere derivaten van pyrrolidon, evenals andere medicinale elementen.

[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

Bijwerkingen Levicitam

Het innemen van dit medicijn kan de volgende bijwerkingen veroorzaken:

• Disfunctie van het centrale zenuwstelsel: hoofdpijn en slaperigheid komen vaak voor. Convulsies, duizeligheid, tremoren, lethargie en evenwichtsstoornissen komen veel voor. Aandachtstekort, geheugenverlies, verwardheid, amnesie, paresthesie en coördinatieproblemen/ataxie komen soms voor. Dyskinesie of hyperkinesie, evenals choreoathetose, komen af en toe voor;
• Psychische stoornissen: vaak is er sprake van een gevoel van agressie, prikkelbaarheid, vijandigheid of angst, evenals slapeloosheid en depressie. Soms zijn er psychotische stoornissen, gevoelens van woede of opwinding, hallucinaties, paniekaanvallen, stemmingswisselingen, abnormaal gedrag, emotionele labiliteit, evenals suïcidale gedachten en pogingen. In zeldzame gevallen ontwikkelt zich een persoonlijkheidsstoornis, verschijnen er abnormale gedachten en vindt er suïcide plaats;
• Problemen met de spijsvertering: diarree, buikpijn, braken, dyspeptische symptomen en misselijkheid komen vaak voor. Pancreatitis komt af en toe voor;
• Schade aan lever en galwegen: hepatitis of leverfalen kan zich soms ontwikkelen. Het medicijn beïnvloedt ook de leverfunctietests;
• Stofwisselingsstoornissen: anorexia wordt vaak waargenomen (de kans op ontwikkeling neemt toe bij combinatie van geneesmiddelen met topiramaat). Soms neemt het gewicht toe of af. Hyponatriëmie treedt af en toe op;
• stoornissen van het gehoor en het evenwichtsorgaan: duizeligheid komt vaak voor;
• problemen met de gezichtsorganen: soms is er sprake van verlies van visuele helderheid of treedt er diplopie op;
• disfunctie van bindweefsel en skeletspieren: soms treedt spierzwakte of myalgie op;
• Infecties, wonden en complicaties: soms gebeuren er ongelukken;
• Infectieuze of invasieve laesies: nasofaryngitis ontwikkelt zich vaak. Af en toe komen ziekten voor die door infecties worden veroorzaakt;
• ademhalingsstoornissen: hoesten wordt vaak waargenomen;
• Immuunstoornissen: symptomen van allergie voor levetiracetam of andere bestanddelen van het geneesmiddel kunnen optreden. In zeldzame gevallen ontwikkelt zich een reactie op het geneesmiddel met eosinofilie en een geneesmiddelovergevoeligheidssyndroom (DRESS-syndroom);
• Problemen met de huid en de onderhuid: er treedt vaak huiduitslag op. Soms ontwikkelt zich alopecia (in sommige gevallen verdween dit probleem na het stoppen met de medicatie), eczeem of jeuk. Zelden worden erythema multiforme, TEN of het Stevens-Johnsonsyndroom opgemerkt;
• Reacties van het hematopoëtische systeem: soms ontwikkelt zich leukopenie of trombocytopenie. Zelden treden agranulocytose, neutro- of pancytopenie op (soms met onderdrukking van de beenmergfunctie);
• systemische aandoeningen: vaak is er sprake van een gevoel van ernstige vermoeidheid of asthenie.

[ 10 ]

Overdose

Tekenen van intoxicatie zijn onder meer een gevoel van agitatie, verwardheid, agressie of slaperigheid, maar ook een comateuze toestand en onderdrukking van de ademhalingsfunctie.

Om acute vergiftiging te voorkomen, moet braken worden opgewekt of moet een maagspoeling worden uitgevoerd. Het geneesmiddel heeft geen tegengif. Indien nodig kunnen symptomatische maatregelen in het ziekenhuis worden genomen, waaronder hemodialyse (in dit geval wordt tot 60% van het actieve bestanddeel van het geneesmiddel en 74% van het primaire afbraakproduct uitgescheiden).

Interacties met andere geneesmiddelen

Het geneesmiddel vertoont geen wisselwerking met andere anti-epileptica (zoals carbamazepine, fenytoïne, fenobarbital met valproïnezuur, en primidon en gabapentine met lamotrigine).

Het is mogelijk dat de klaringsgraad van het medicijn bij kinderen die anti-epileptica gebruiken die enzymen bevatten, 22% hoger ligt, maar er is geen noodzaak om de dosering aan te passen.

Levetiracetam in een dagelijkse dosis van 1 g verandert de farmacokinetische eigenschappen van orale anticonceptiva (ethinylestradiol met levonorgestrel) niet; ook de endocriene waarden (progesteronspiegels met luteïniserend hormoon) veranderen niet.

Een dagelijkse dosis van 2 g levetiracetam heeft geen invloed op de farmacokinetische parameters van warfarine met digoxine. De PT-parameters blijven eveneens op hetzelfde niveau. Warfarine met digoxine en orale anticonceptie hebben ook geen invloed op het farmacokinetisch profiel van levetiracetam.

Er zijn aanwijzingen dat probenecide (viermaal daags in een portie van 0,5 g) door de tubulaire secretie in de nieren te blokkeren, de klaring van het belangrijkste afbraakproduct van Levitan dat daar plaatsvindt, remt (maar de klaring van het actieve bestanddeel verandert niet). De indicatoren voor dit metabole product blijven echter laag. Er wordt aangenomen dat andere geneesmiddelen die met behulp van actieve tubulaire secretie worden uitgescheiden, ook de klaring van het metabole product in de nieren kunnen verminderen.

Het effect van het geneesmiddel op probenecide is niet onderzocht en het effect ervan op andere geneesmiddelen met actieve secretie (zoals sulfonamiden en NSAID's met methotrexaat) is onbekend.

Er is geen informatie over het effect van antacida op de absorptie van Levitate. De mate van absorptie wordt niet beïnvloed door voedselinname, hoewel de snelheid van dit proces wel afneemt.

Er is geen informatie over de interactie van het medicijn met alcoholische dranken.

[ 12 ], [ 13 ]

Opslag condities

Levitsitam moet buiten bereik van kinderen worden gehouden. Temperatuurindicatoren: maximaal 25 °C.

[ 14 ]

Houdbaarheid

Levicitam kan 3 jaar lang worden gebruikt vanaf de datum van afgifte van het geneesmiddel.

Aanvraag voor kinderen

Tabletten mogen niet worden voorgeschreven aan kinderen jonger dan 6 jaar. Deze categorie patiënten, evenals patiënten met een gewicht onder de 25 kg, moet Levitsitam in de vorm van een oplossing voor orale toediening innemen (dosis 100 mg/ml).

Er is geen onderzoek gedaan naar de werkzaamheid en veiligheid van het voorschrijven van medicijnen aan personen jonger dan 16 jaar.

Analogen

De volgende geneesmiddelen zijn analogen van het geneesmiddel: Levetiracetam-Teva en Levetiracetam Lupin, evenals Normeg, Keppra en Tiramax.