Letromara

Letromara is een antitumormedicijn. Het bevat de niet-steroïde stof letrozol, die de activiteit van aromatase (waardoor de oestrogeensynthese) wordt vertraagd.

Wanneer tumorweefsels groeien afhankelijk van de hoeveelheid oestrogenen, is het elimineren van het stimulerende effect dat met hun activiteit gepaard gaat een voorwaarde voor het onderdrukken van tumorgroei. In de postmenopauze vindt de vorming van oestrogenen voornamelijk plaats met behulp van het aromatase-enzym, dat de door de bijnieren gesynthetiseerde androgenen (voornamelijk testosteron met androstenedione) omzet in oestradiol met oestron. Hierdoor maakt specifieke remming van het aromatase-enzym het mogelijk de oestrogeenbiosynthese in tumorweefsel en perifeer weefsel te onderdrukken. [ 1 ]

Indicaties Letromara

Het wordt gebruikt in de volgende situaties:

• adjuvante behandeling van hormoonpositief invasief borstkanker (vroeg stadium) bij postmenopauze (ook voor verlengde adjuvante behandeling van de hierboven beschreven ziekte bij vrouwen die gedurende 5 jaar standaard adjuvant tamoxifen hebben gebruikt);
• eerstelijnsbehandeling voor hormoonafhankelijk borstkanker (van wijdverspreide aard) tijdens de postmenopauze;
• therapie bij wijdverspreide vormen van borstkanker in de postmenopauze (natuurlijk of kunstmatig geïnduceerd), bij terugval of progressie van de ziekte (met voorlopig gebruik van anti-oestrogenen);
• neoadjuvante behandeling tijdens de postmenopauze voor hormoonpositief HER-2-negatief borstkanker - in gevallen waarin chemotherapie niet geschikt is en een spoedoperatie niet nodig is.

Vrijgaveformulier

Het medicijn wordt geproduceerd in tabletvorm - 10 stuks in een celplaat. In de doos zitten 3 van dergelijke platen.

Farmacodynamiek

Letrozol remt de werking van aromatase bij de competitieve synthese met een subeenheid van dit enzym, de heem van heemproteïne P 450. Als gevolg hiervan wordt de oestrogeenbiosynthese in alle weefsels verzwakt.

Bij gezonde postmenopauzale vrouwen verlaagt een enkele dosis letrozol van 0,1, 0,5 of 2,5 mg de serumwaarden van oestron en oestradiol (ten opzichte van de uitgangswaarden) met respectievelijk 75-78% en 78%. De maximale verlaging wordt waargenomen na 48-78 uur. [ 2 ]

Bij een veelvoorkomende vorm van borstkanker tijdens de postmenopauze verlaagt dagelijkse toediening van 0,1-0,5 mg letrozol de waarden van oestron met oestradiol, evenals van oestronsulfaat in het bloedplasma, met 75-95% van de initiële waarden. De introductie van doses van 0,5 mg of meer leidt vaak tot oestron met oestronsulfaatwaarden die onder de ondergrens van de gevoeligheidslimiet van de gebruikte hormoondetectiemethode liggen. Dit wijst erop dat bij gebruik van dergelijke doses de oestrogeenbinding sterker wordt onderdrukt. De oestrogeenonderdrukking blijft tijdens de behandeling behouden bij alle vrouwen die het geneesmiddel gebruiken.

Farmacokinetiek

Absorptie.

Letrozol wordt volledig en snel geabsorbeerd in het maag-darmkanaal (gemiddelde biologische beschikbaarheid is 99,9%). Voedsel vermindert de absorptiesnelheid licht (de gemiddelde tijd voor het bereiken van de Tmax-bloedspiegel van letrozol is 60 minuten bij toediening op een lege maag en 120 minuten bij inname met voedsel). De gemiddelde Cmax van de stof in het bloed is 129 ± 20,3 nmol/l na toediening op een lege maag en 98,7 ± 18,6 nmol/l na toediening met voedsel. De absorptiegraad van het geneesmiddel verandert echter niet.

Kleine schommelingen in de absorptiesnelheid worden als klinisch niet relevant beschouwd, waardoor letrozol kan worden ingenomen zonder rekening te houden met de voedselinname.

Distributieprocessen.

De eiwitsynthese van letrozol bedraagt ongeveer 60% (voornamelijk met albumine (55%)). De concentraties van de stof in rode bloedcellen bedragen ongeveer 80% van de plasmaconcentraties.

Bij toediening van 2,5 mg 14C-gelabeld letrozol is ongeveer 82% van de radioactiviteit in het bloedplasma afkomstig van de onveranderde actieve component. Hierdoor is het systemische effect van de metabole elementen van de stof vrij zwak.

Het geneesmiddel wordt uitgebreid en snel in weefsels verspreid. Het geschatte distributievolume bij steady-state concentraties is ongeveer 1,87 ± 0,47 l/kg.

Stofwisselingsprocessen en uitscheiding.

Een aanzienlijk deel van letrozol is betrokken bij metabolische processen met de vorming van het niet-medicinale metabole element carbinol. Dit is het belangrijkste eliminatiemechanisme.

De metabole klaring van het geneesmiddel bedraagt 2,1 l/uur, wat lager is dan de intrahepatische circulatie (ongeveer 90 l/uur). De omzetting van de werkzame stof in een metabole component vindt plaats met behulp van de iso-enzymen CYP3A4 en CYP2A6 van hemoproteïne P450. De vorming van een kleine hoeveelheid andere, nog niet gedefinieerde metabole elementen en de uitscheiding van onveranderde stof met feces en urine hebben weinig effect op de algehele eliminatie van Letromara.

De verwachte terminale halfwaardetijd in bloedplasma bedraagt ongeveer 2-4 dagen. Bij dagelijkse toediening van 2,5 mg van het geneesmiddel worden de steady-statewaarden bereikt over een periode van 0,5-1,5 maand (ze zijn ongeveer zeven keer hoger dan het niveau dat wordt waargenomen bij een eenmalige toediening van een vergelijkbare portie). In dit geval is de steady-state-indicator 1,5-2 keer hoger dan de steady-state-waarden die werden aangenomen in berekeningen op basis van de waarden die werden waargenomen na toediening van een enkele portie van het geneesmiddel. Hieruit kan worden geconcludeerd dat bij dagelijkse toediening van de stof in een portie van 2,5 mg de farmacokinetische parameters ervan enigszins niet-lineair worden. Aangezien de steady-state-spiegel van het geneesmiddel gedurende lange tijd wordt gehandhaafd, kan worden aangenomen dat er geen accumulatie van letrozol zal optreden.

Lineariteit/non-lineariteitsindicatoren.

De farmacokinetische eigenschappen van letrozol komen overeen met die na toediening van een enkele orale dosis van maximaal 10 mg (in porties van 0,01-30 mg) en ook na dagelijkse doses van maximaal 1,0 mg (binnen het bereik van 0,1-5 mg).

Orale toediening van een enkele dosis van 30 mg resulteerde in een lichte maar proportionele toename van de AUC. Dagelijkse doses van 2,5 en 5 mg resulteerden in een ongeveer 3,8- en 12-voudige toename van de AUC (vergeleken met een 2,5- en 5-voudige toename bij dagelijkse toediening van een dosis van 1,0 mg).

Dit stelt ons in staat te concluderen dat de aanbevolen dagelijkse dosis van 2,5 mg mogelijk een grensdosis is, waarbij de disproportionaliteit kan worden vastgesteld; bij een dagelijkse dosis van 5 mg wordt de disproportionaliteit echter duidelijker. De disproportionaliteit in de dosering houdt hoogstwaarschijnlijk verband met de verzadiging van metabole uitscheidingsprocessen.

Bij elk van de bestudeerde doseringsregimes (in het bereik van 0,1-5,0 mg per dag) worden na 1-2 maanden evenwichtswaarden waargenomen.

Dosering en toediening

Het geneesmiddel dient te worden ingenomen in een dagelijkse dosis van 2,5 mg. Bij adjuvante (ook verlengde) behandeling dient de therapeutische cyclus 5 jaar te duren of totdat de pathologie terugkeert. Bij patiënten met metastasen wordt de behandeling voortgezet totdat de symptomen van ziekteprogressie merkbaar duidelijker worden. Bij adjuvante therapie is het ook noodzakelijk om opties te overwegen met een sequentieel behandelschema (toediening van letrozol gedurende een periode van 2 jaar, gevolgd door een overgang naar 3 jaar tamoxifengebruik).

Bij neoadjuvante therapie wordt het medicijn gedurende 4-8 maanden toegediend om de tumor optimaal te verkleinen. Indien de respons op de behandeling onvoldoende is, dient de behandeling met Letromara te worden gestaakt en dient een geplande operatie te worden uitgevoerd of dienen de opties voor vervolgtherapie met de patiënt te worden besproken.

Gebruik bij vrouwen met nier-/leverfunctiestoornissen.

Bij personen met lichte tot matige lever- of nierfunctiestoornissen (creatinineklaring groter dan 10 ml per minuut) is geen dosisaanpassing nodig.

Ervaring met het gebruik van geneesmiddelen bij patiënten met een CC-waarde < 10 ml per minuut of ernstige leverfunctiestoornissen is zeer beperkt. De toestand van deze patiënten dient tijdens de behandeling nauwlettend te worden gecontroleerd.

Het medicijn wordt oraal ingenomen, ongeacht de voedselinname, omdat het de mate van absorptie van het medicijn niet verandert.

De gemiste dosis dient zo snel mogelijk te worden ingenomen. Als dit echter kort voor het gebruik van een nieuwe dosis gebeurt (bijvoorbeeld 2-3 uur), dient de vorige dosis te worden overgeslagen en dient de nieuwe dosis volgens het voorgeschreven schema te worden ingenomen. Het is verboden een dubbele dosis in te nemen, omdat bij een dagelijkse dosis van meer dan 2,5 mg een overschrijding van de proportionele norm voor totale blootstelling is geconstateerd.

• Aanvraag voor kinderen

Het geneesmiddel wordt niet voorgeschreven aan kinderen, aangezien er geen informatie is over de effectiviteit en therapeutische veiligheid ervan in deze leeftijdsgroep. De beschikbare gebruiksinformatie is zeer beperkt, waardoor het onmogelijk is om doseringen te selecteren.

Gebruik Letromara tijdens zwangerschap

Patiënten in de perimenopauze of in de vruchtbare leeftijd.

Letrozol mag alleen worden gebruikt bij vrouwen bij wie met zekerheid de diagnose postmenopauzaal is gesteld. Er zijn meldingen geweest van spontane abortussen of aangeboren afwijkingen bij pasgeborenen bij gebruik van letrozol tijdens de zwangerschap.

Gezien de informatie over de reactivering van de ovariumfunctie met letrozol, zelfs bij patiënten die bij aanvang van de behandeling al in de menopauze zijn, dient de arts de patiënt indien nodig te adviseren over betrouwbare anticonceptie.

Zwangerschap.

Gezien de ervaring met het gebruik van het medicijn, die individuele situaties met het optreden van aangeboren afwijkingen (tussenliggende uitwendige geslachtsorganen en vergroeide lippen) aantoont, kan worden gesteld dat het medicijn aangeboren afwijkingen kan veroorzaken bij gebruik tijdens de zwangerschap. Dierproeven hebben de reproductietoxiciteit ervan aangetoond. Daarom wordt het medicijn niet voorgeschreven aan zwangere vrouwen.

Borstvoedingsperiode.

Er is geen informatie over de vraag of letrozol met zijn metabolische componenten in de moedermelk kan worden uitgescheiden, waardoor een risico voor het kind niet kan worden uitgesloten. Letromar wordt daarom niet gebruikt tijdens het geven van borstvoeding.

Contra

Belangrijkste contra-indicaties:

• ernstige gevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of andere bestanddelen van het medicijn;
• endocriene status die overeenkomt met de premenopauzale periode;
• patiënten in de vruchtbare leeftijd.

Bijwerkingen Letromara

Bijwerkingen zijn onder meer:

• Invasies en infecties: urinewegletsels;
• tumoren, kwaadaardig of goedaardig, evenals van een onbekend type (waaronder poliepen en cysten): pijn in het gebied van de tumor1;
• problemen met bloed- en lymfefunctie: leukopenie;
• immuunstoornissen: anafylactische reacties;
• stoornissen in het voedingspatroon en de stofwisselingsprocessen: anorexia, hypercholesterolemie en verhoogde eetlust;
• psychische gezondheidsproblemen: angst (ook wel zenuwachtigheid), depressie en prikkelbaarheid;
• verschijnselen die met NS gepaard gaan: slaperigheid, beroerte, hoofdpijn, geheugenverlies en smaakstoornissen, evenals duizeligheid, slapeloosheid, dysthesie (waaronder hypo-esthesie met paresthesie) en carpaal tunnelsyndroom;
• visuele beperking: irritatie in de ogen, staar en wazig zien;
• hartaandoeningen: tachycardie, hartkloppingen1 en gevallen van myocardischemie (waaronder verergering van angina pectoris of de ontwikkeling ervan, ischemie en myocardinfarct, evenals angina pectoris waarvoor een operatie nodig is);
• vaatstelselletsels: longembolie, opvliegers, tromboflebitis (die ook de diepe en oppervlakkige aderen aantast), verhoogde bloeddruk, cerebrovasculair infarct en trombose in de slagaders;
• problemen van thoracale, respiratoire en mediastinale aard: hoesten of dyspneu;
• gastro-intestinale disfunctie: pijn in de buikstreek, xerostomie, misselijkheid, constipatie, stomatitis1, braken, diarree en dyspepsie1;
• aandoeningen van de lever- en galfunctie: hepatitis en verhoogde leverenzymwaarden;
• letsels van het onderhuidse weefsel en de opperhuid: jeuk, alopecia, TEN, hyperhidrose, urticaria, droogheid van de opperhuid, huiduitslag (ook maculopapulair, erythemateus, vesiculair en psoriatisch), angio-oedeem en erythema multiforme;
• problemen met de werking van het bindweefsel en de bewegingsapparaatstructuur: osteoporose, spierpijn, artritis of gewrichtspijn, botbreuken of pijn in het botgebied1 en stenoserende ligamentitis;
• nier- en urinewegstoornissen: verhoogde frequentie van urineren;
• symptomen die verband houden met de melkklieren en de voortplantingsactiviteit: vaginale afscheiding of bloedingen en vaginale droogheid, evenals pijn in de melkklieren;
• systemische aandoeningen: perifeer of gegeneraliseerd oedeem, dorst, toegenomen vermoeidheid (dit omvat malaise en asthenie), droogheid van de slijmvliezen en verhoogde temperatuur;
• Testresultaten: gewichtstoename of -afname.

1uitsluitend bij de behandeling van metastasen.

Overdose

Er zijn geïsoleerde gegevens over het ontstaan van vergiftiging met Letromara.

Er is geen specifiek behandelingsregime voor overdosering. Er worden symptomatische en ondersteunende maatregelen genomen.

Interacties met andere geneesmiddelen

Het metabolisme van het geneesmiddel wordt gedeeltelijk gemedieerd door CYP2A6 en CYP3A4. Daarom kan de totale uitscheiding van letrozol worden beïnvloed door geneesmiddelen die inwerken op de bovengenoemde enzymen. Blijkbaar heeft het metabolisme van letrozol een lage affiniteit voor CYP3A4, omdat dit enzym niet verzadigd is bij waarden die 150 keer hoger zijn dan de concentratie letrozol die in het bloedplasma wordt waargenomen bij steady state in het geval van een typisch klinisch beeld.

Tamoxifen, evenals andere anti-oestrogene stoffen of geneesmiddelen die oestrogeen bevatten, kunnen de therapeutische werking van letrozol neutraliseren. Tegelijkertijd is vastgesteld dat de plasma-indices van letrozol aanzienlijk dalen bij combinatie met tamoxifen. Het is daarom noodzakelijk om het gebruik van letrozol in combinatie met tamoxifen, oestrogenen of andere oestrogeenantagonisten te weigeren.

Geneesmiddelen die de letrozolspiegel in het serum kunnen verhogen.

Middelen die de werking van CYP3A4 met CYP2A6 remmen, kunnen het metabolisme van letrozol verzwakken, waardoor de plasmawaarden stijgen. Gelijktijdige toediening met geneesmiddelen die deze enzymen sterk remmen (onder de stoffen die CYP3A4 sterk remmen vallen itraconazol en ritonavir met ketoconazol, telithromycine, voriconazol en claritromycine; onder de stoffen die op CYP2A6 inwerken is methoxsalen) kan de blootstelling aan Letrozol verhogen. Daarom moeten vrouwen die deze geneesmiddelen gebruiken, deze met uiterste voorzichtigheid gebruiken.

Geneesmiddelen die de letrozolspiegel in het serum kunnen verlagen.

Stoffen die de werking van CYP3A4 induceren, kunnen de metabole processen van geneesmiddelen versterken, wat leidt tot een verlaging van de plasmaspiegel van letrozol. Gelijktijdig gebruik met geneesmiddelen die de werking van CYP3A4 stimuleren (waaronder carbamazepine met fenytoïne, fenobarbital en sint-janskruid) kan de blootstelling aan letrozol verminderen. Daarom moeten gebruikers van sterke inductoren van de CYP3A4-component zeer voorzichtig zijn met de combinatie met Letrozol. Er zijn geen gegevens over welke geneesmiddelen de activiteit van CYP2A6 induceren.

Het gebruik van 2,5 mg van het medicijn samen met tamoxifen (20 mg eenmaal daags) veroorzaakte een gemiddelde daling van de plasmaletrozolspiegel met 38%.

Klinische gegevens uit onderzoeken naar tweedelijnsbehandeling van borstkanker wijzen erop dat de medicamenteuze effecten van letrozol en de incidentie van bijwerkingen niet verhoogd waren wanneer het middel direct na tamoxifen werd gebruikt. Het mechanisme van deze interactie is nog niet vastgesteld.

Stoffen waarvan de systemische en serumniveaus kunnen veranderen door blootstelling aan letrozol.

In vitro remt het geneesmiddel de iso-enzymen van hemoproteïne P450 – elementen van CYP2A6 – en CYP2C19 (matig), maar de klinische relevantie van deze reactie is onbekend. Het is noodzakelijk om het geneesmiddel zeer voorzichtig te combineren met stoffen waarvan de uitscheiding afhankelijk is van de activiteit van CYP2C19, die eveneens een smalle werkingssfeer hebben (waaronder clopidogrel en fenytoïne).

Opslag condities

Letromara moet buiten bereik van kleine kinderen bewaard worden. De temperatuur ligt binnen de 25 °C.

Houdbaarheid

Letromara kan gedurende een periode van 4 jaar vanaf de verkoopdatum van de therapeutische stof worden gebruikt.

Analogen

Analogen van het medicijn zijn Letero, Femara met Araletom, Letrozole met Lesroy, Letrotera met Etrusil en Letoraip.