Leponex

Leponex is een antipsychoticum dat wezenlijk verschilt van standaard neuroleptica en wordt gebruikt bij de behandeling van schizofrenie die resistent is tegen behandeling met de hierboven genoemde medicijnen.

Uit de testen die met het medicijn zijn uitgevoerd, is niet gebleken dat het catalepsie kan veroorzaken of stereotiep gedrag kan onderdrukken, wat wel het geval is bij het gebruik ervan bij de behandeling met amfetamine of apomorfine.

[ 1 ], [ 2 ]

Indicaties Leponexa

Het wordt gebruikt bij schizofrenie, in situaties waarbij het gebruik van conventionele neuroleptica niet helpt of waarbij de patiënt overgevoelig is voor deze medicijnen.

Er is sprake van een gebrek aan effect bij het gebruik van een conventioneel neurolepticum als de patiënt geen positieve dynamiek ervaart bij toediening van het medicijn volgens het gekozen doseringsschema en bij gebruik van 2 of meer medicijnen uit de bovengenoemde categorie.

Er is sprake van overgevoeligheid ten opzichte van standaard neuroleptica als er geen positieve dynamiek is en er ernstige bijwerkingen van neurologische aard zijn.

[ 3 ]

Vrijgaveformulier

Het medische product wordt geleverd in tabletten, 10 stuks in een cellulaire verpakking. In een doos met 5, 10, 12 of 25 verpakkingen.

[ 4 ], [ 5 ]

Farmacodynamiek

Het medicijn remt de activiteit van dopamine D1, D2, D3 en D5 enigszins, maar blokkeert tegelijkertijd zeer intensief de werking van dopamine D4. Het medicijn heeft krachtige antihistaminische, α-adrenolytische en cholinolytische eigenschappen en vertoont antiserotonerge activiteit.

Tijdens klinische testen werd vastgesteld dat het medicijn een uitgesproken en snel sederend effect kan veroorzaken, en dat het een sterk antipsychotisch effect heeft, dat werd waargenomen bij personen met schizofrenie en die resistent zijn tegen behandeling met andere neuroleptica.

Het effect van het medicijn is waargenomen en relatief productieve manifestaties van schizofrenie, cognitieve stoornissen en tekenen van verlies. Er is een direct verband gevonden tussen de positieve dynamiek en de duur van het Leponex-gebruik. Wanneer dit medicijn wordt geïntroduceerd, neemt het aantal zelfmoordpogingen zeven keer af in vergelijking met mensen die standaard neuroleptica gebruiken.

Er is sprake van een extreem lage incidentie van bijwerkingen (extrapiramidale stoornissen, Parkinson-achtige verschijnselen en acathisie) en van een zwak effect op de prolactinespiegels (waardoor de kans op het ontstaan van amenorroe, impotentie, gynaecomastie of galactorroe minimaal is) in vergelijking met de toediening van conventionele neuroleptica.

Het gebruik van Leponex kan echter intense granulocytopenie of agranulocytose veroorzaken, die zich respectievelijk in 3% en 0,7% van de gevallen ontwikkelt. Gezien de ernst van deze aandoeningen kan het medicijn alleen worden voorgeschreven als er resistentie of overgevoeligheid voor conventionele neuroleptica wordt vastgesteld.

[ 6 ]

Farmacokinetiek

Leponex wordt bij orale inname, ongeacht de inname van voedsel, intensief geabsorbeerd, namelijk voor 90-95%.

Clozapine, het actieve bestanddeel van het geneesmiddel, wordt na de eerste intrahepatische passage vrijwel volledig gemetaboliseerd. Van de gevormde metabole componenten heeft slechts één een medicinale werking (desmethylderivaat). Het werkt vergelijkbaar met clozapine, maar de intensiteit en duur van de werking zijn veel lager.

De biologische beschikbaarheid van het geneesmiddel is 50-60%. Het duurt 0,4-4,2 uur om intraplasmatische Cmax-waarden te verkrijgen (gemiddelde waarde is 2,1 uur).

Vd-waarden zijn 1,6 l/kg. Intraplasmatische synthese met eiwit is 95%.

Eliminatieprocessen verlopen in twee fasen. De halfwaardetijd in de terminale fase varieert van 6 tot 26 uur, met een gemiddelde waarde van 12 uur. Na eenmalige toediening van een dosis van 75 mg bedraagt de gemiddelde halfwaardetijd in de terminale fase 7,9 uur en loopt op tot 14,2 uur bij gebruik van 75 mg per dag gedurende 7 dagen. De AUC-waarde is afhankelijk van de portiegrootte van het geneesmiddel.

Uitscheiding vindt voornamelijk plaats in de vorm van metabole elementen via de nieren en de darmen (respectievelijk voor 50% en 30%). Slechts sporen van het actieve element worden in de feces en de urine aangetroffen.

[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ]

Dosering en toediening

Het medicijn mag uitsluitend op doktersvoorschrift gebruikt worden.

Omdat het medicijn agranulocytose kan veroorzaken, schrijft de arts het voor aan mensen met schizofrenie onder de volgende omstandigheden:

• mensen die niet goed reageren op conventionele neuroleptica of die overgevoelig zijn voor dergelijke medicijnen;
• personen bij wie eerder onderzoek naar witte bloedcelwaarden is gedaan en de resultaten binnen de normale grenzen vallen (aantal witte bloedcellen en witte bloedceltelling);
• personen die geen problemen ondervinden bij de regelmatige controle van het aantal neutrofielen met leukocyten in het bloed (eenmaal per week gedurende de eerste 4 maanden van de kuur, daarna eenmaal per maand en nog eens 1 maand na het stoppen met het gebruik van Leponex).

Een medische professional moet zeer voorzichtig te werk gaan bij het voorschrijven van medicijnen. Hij moet eerst de medische geschiedenis van de patiënt en de bloedtestgegevens bestuderen en ook uitzoeken welke medicijnen de patiënt systematisch gebruikt.

De patiënt moet worden geïnformeerd over de noodzaak om regelmatig naar de arts te gaan voor consulten en al zijn aanbevelingen op te volgen. Het is absoluut noodzakelijk om de arts te informeren over eventuele veranderingen in zijn/haar welbevinden, vooral als er symptomen van infectie of griepachtige verschijnselen (keelpijn, hyperthermie, enz.) optreden, omdat deze kunnen wijzen op neutropenie.

Het doseringsschema wordt individueel gekozen, beginnend met de introductie van lage doses van het medicijn (12,5 mg eenmaal daags), waarna de minimale effectieve dosering wordt bepaald.

Bij het systematisch innemen van geneesmiddelen die leiden tot klinisch significante interacties met clozapine (SSRI's of benzodiazepinen, enz.) is het noodzakelijk om een behandelschema te selecteren dat rekening houdt met deze gegevens en, indien nodig, de aanbevolen dosering dienovereenkomstig aan te passen.

Doseringsschema's voor medicijnen.

Begingedeelten.

Op de eerste dag wordt 1-2 keer per dag 12,5 mg ingenomen; op de tweede dag 25-50 mg, 1-2 keer per dag. Indien er later geen negatieve symptomen worden waargenomen, wordt de dagelijkse dosering geleidelijk verhoogd met 25-50 mg, zodat na 2-3 weken van de kuur een dosis van 0,3 g wordt bereikt.

Als de arts beslist dat een verdere dosisverhoging noodzakelijk is, moet dit minder intensief gebeuren: met 0,05-0,1 g, 2 keer per week (maar 1 keer per 7 dagen wordt aanbevolen).

Medicinale dosering.

Het gewenste antipsychotische effect wordt bij de meeste mensen met schizofrenie waargenomen bij een dosering van 0,3-0,45 g per dag (de dosering wordt verdeeld over meerdere doses (ongelijkmatigheid van de dosering is mogelijk), waarbij de grootste hoeveelheid 's avonds wordt voorgeschreven). Rekening houdend met de persoonlijke kenmerken van de patiënt en het beloop van de ziekte, kan de minimale effectieve dosering variëren van 0,2-0,6 g per dag.

De intensiteit en de effectiviteit van de zich ontwikkelende medicinale invloed worden door de behandelend arts persoonlijk beoordeeld.

Maximale portiegroottes.

Afhankelijk van uw persoonlijke reactie op de lopende behandeling kan het nodig zijn de dagelijkse dosering verder te verhogen (boven 0,6 g), maar deze mag niet meer bedragen dan 0,9 g.

Er moet rekening mee worden gehouden dat de intensiteit van de negatieve symptomen recht evenredig is met de verhoging van de dosering. De toestand van de patiënt moet zeer nauwlettend worden gecontroleerd direct na overschrijding van de dagelijkse dosis van 0,45 g, aangezien dit de ernst van de negatieve symptomen (convulsies, enz.) kan verhogen.

Onderhoudsgedeelten.

Na het bereiken van de maximale medicinale werking wordt vaak overgegaan op onderhoudsdoses. De dosering dient ook geleidelijk te worden verlaagd. De onderhoudskuur dient minimaal 6 maanden te duren. Na het instellen van een dergelijke dosis, die lager is dan 0,2 g per dag, kan Leponex 1 keer 's avonds worden ingenomen.

Stopzetting van de medicatie.

Wanneer de arts van plan is om te stoppen met het innemen van het medicijn, is het noodzakelijk om de porties geleidelijk tot een minimum te beperken (over een periode van 7-14 dagen, om de kans op ontwenningsverschijnselen te verkleinen).

Indien het dringend noodzakelijk is om met het geneesmiddel te stoppen (als leukopenie wordt vastgesteld), is het noodzakelijk om de medische begeleiding van de patiënt te versterken, omdat er een mogelijkheid bestaat van verergering van psychotische symptomen en de ontwikkeling van ontwenningsverschijnselen (met misselijkheid, dunne ontlasting, braken en ernstige hoofdpijn) als gevolg van het wegvallen van de anticholinerge werking van het geneesmiddel.

Toediening van medicatie na een pauze.

Als de medicatie langer dan 2 dagen is overgeslagen, wordt de behandeling hervat met een dosis van 12,5 mg, 1-2 keer per dag. Op de tweede dag, indien er geen overgevoeligheid is, kan de dosering sterker worden verhoogd (tot een therapeutische dosis is bereikt) dan tijdens de initiële behandeling.

Als de patiënt tijdens de eerste behandelingscyclus ernstige ademhalings- en hartstoornissen ervaart, wordt de dosering bij een volgend gebruik van het medicijn nog langzamer en met de grootste voorzichtigheid verhoogd.

Doseringsschema van het medicijn in gevallen waarin van neuroleptica wordt overgeschakeld op dit medicijn.

Leponex mag worden gebruikt nadat er ten minste 7 dagen zijn verstreken sinds het stoppen met het gebruik van neuroleptica. Indien er sprake is van een spoedeisende toediening van het medicijn, moet er ten minste 24 uur zijn verstreken sinds het laatste gebruik van het neurolepticum. De dosering wordt bepaald volgens de hierboven beschreven schema's.

Het is verboden het geneesmiddel te combineren met andere neuroleptica.

Gebruik bij ouderen.

Voor deze groep patiënten bedraagt de initiële dagelijkse dosis maximaal 12,5 mg, eenmaal daags ingenomen. Later wordt de dosering zeer langzaam verhoogd tot het therapeutische niveau - maximaal 25 mg per dag.

Er moet ook rekening mee worden gehouden dat de medicinale werking en veiligheid van Leponex bij de behandeling van schizofrenie bij ouderen nog niet voldoende zijn onderzocht.

Tijdens de tests werd een verhoogde ernst van de negatieve symptomen vastgesteld in vergelijking met jongere patiënten (tachycardie, orthostatische collaps, enz.). Bovendien is bij oudere patiënten een verhoogde frequentie van de ontwikkeling van anticholinerge symptomen van geneesmiddelen (constipatie, urine-incontinentie, enz.) mogelijk.

[ 16 ]

Gebruik Leponexa tijdens zwangerschap

Tijdens preklinische tests werden geen pathologische effecten van het geneesmiddel op de foetus waargenomen, noch reproductiestoornissen bij vrouwen. Gezien het beperkte aantal studies met betrekking tot de veiligheid van het geneesmiddel bij zwangere vrouwen, is het echter toegestaan om het gedurende de aangegeven periode alleen voor te schrijven met strikte indicaties en een medische beoordeling van de mogelijke gevolgen.

Bovendien is tijdens preklinische testen ontdekt dat het geneesmiddel in de moedermelk kan worden uitgescheiden. Daarom is het niet mogelijk om borstvoeding te geven en het geneesmiddel te gebruiken.

Contra

Belangrijkste contra-indicaties:

• ernstige intolerantie voor de bestanddelen van het geneesmiddel;
• vastgestelde agranulocytose of granulocytopenie van idiosyncratische of toxische oorsprong (met uitzondering van de aangegeven ziekten die zich ontwikkelden als gevolg van het gebruik van chemotherapeutische middelen);
• aanwezigheid van beenmergdisfunctie;
• vastgestelde epilepsie die niet behandeld kan worden;
• psychoses die verband houden met het misbruik van alcoholische dranken of andere giftige stoffen, evenals comateuze toestanden en drugsvergiftiging;
• vasculaire collaps of ernstige vertraging van het centrale zenuwstelsel in verschillende vormen;
• de aanwezigheid van ernstige nefro- of cardiologische aandoeningen (bijvoorbeeld myocarditis);
• gediagnosticeerde intensieve hepatopathologieën van verschillende oorsprong, waarbij verlies van eetlust, misselijkheid en geelzucht worden waargenomen.

[ 12 ], [ 13 ]

Bijwerkingen Leponexa

Bijwerkingen zijn onder meer:

• Schade aan de hematopoëtische functie: een significante toename van de kans op het ontwikkelen van granulocytopenie of agranulocytose. Deze manifesteren zich meestal (ongeveer 85% van de gevallen) gedurende de eerste 4 maanden van de behandeling. Door agranulocytose kan sepsis met overlijden optreden. Daarom is het noodzakelijk om vóór en tijdens de behandeling het aantal leukocyten te controleren, samen met de leukocytenformule. Indien een dergelijke ziekte zich ontwikkelt, moet de behandeling met het geneesmiddel onmiddellijk worden stopgezet. Eosinofilie of leukocytose kan optreden (meestal waargenomen in de eerste weken van de behandeling). Trombocytopenie kan optreden;
• Aandoeningen van het centrale zenuwstelsel: ernstige slaperigheid of vermoeidheid, duizeligheid met een sterk sederend effect, hoofdpijn en veranderingen in ECG-waarden. Myoclonische tekenen of gegeneraliseerde aanvallen kunnen optreden, waarvan de ernst afhankelijk is van de dosis. Het risico op deze aandoeningen neemt aanzienlijk toe in geval van een scherpe en snelle verhoging van de dosis van het geneesmiddel en in geval van epilepsie bij de patiënt. Na het optreden van dergelijke symptomen is het noodzakelijk om de dosis Leponex onmiddellijk te verlagen en (indien nodig) anticonvulsiva voor te schrijven (behalve carbamazepine, omdat dit het beenmerg onderdrukt). Verhoogde angst, delirium, bewustzijnsstoornissen, spierzwakte, nerveuze opwinding, tremor, extrapiramidale stoornissen (deze komen zwakker tot uiting dan in het geval van conventionele neuroleptica) en acathisie zijn ook mogelijk. In geval van een combinatie van geneesmiddelen met lithiummiddelen treedt CNS op;
• problemen die verband houden met het autonome zenuwstelsel: hyposecretie van de speekselklieren, of hypersalivatie, hyperhidrose, visuele stoornissen en stoornissen die verband houden met het thermoregulatiecentrum;
• Aandoeningen van het cardiovasculaire systeem: intense orthostatische collaps of tachycardie, wat kan leiden tot bewustzijnsverlies (gemerkt in de eerste weken van de behandeling), verhoogde bloeddruk, ernstige vasculaire collaps, veranderingen in ECG-gegevens en trombo-embolie. Daarnaast kunnen myocarditis, pericarditis of hartkloppingen ontstaan, die de dood tot gevolg kunnen hebben. De toestand van de patiënt moet nauwlettend worden gevolgd en, indien tekenen van myocarditis optreden (met daaropvolgende diagnose van de ziekte), moet de medicatie worden stopgezet;
• Ademhalingsstoornissen: onderdrukking van het ademhalingscentrum (kan leiden tot een volledige stop van de ademhalingsprocessen), wat gepaard kan gaan met vasculaire collaps. Aspiratie van maaginhoud kan voorkomen (voedsel in de maag of maagsap dringt door in de luchtwegen), een verhoogd risico hierop wordt waargenomen bij mensen met dysfagie of bij het gebruik van grote doses medicijnen;
• Letsels die de spijsvertering en het maag-darmkanaal aantasten: misselijkheid, constipatie, darmobstructie en braken. Daarnaast worden leverontsteking, tijdelijke toename van de activiteit van intrahepatische enzymen, actieve fase van pancreasontsteking, intrahepatische cholestase (het gebruik van het geneesmiddel moet worden gestaakt) en hypertrofie van de parotisklieren waargenomen;
• Aandoeningen die verband houden met het urogenitale stelsel: urineretentie of onvrijwillige ontwikkeling van dit proces, evenals priapisme. Een actieve fase van tubulo-interstitiële nefritis kan worden waargenomen;
• Andere symptomen zijn onder meer gewichtstoename, huiduitslag op de huid, goedaardige hyperthermie (meestal tijdens de eerste weken van de behandeling) en ernstige hyperglykemie die leidt tot ketoacidose.

Er is vastgesteld dat er onverklaarbare sterfgevallen voorkomen bij psychiatrische patiënten met een intolerantie voor therapie, en ook in verband met het gebruik van medicijnen of andere antipsychotica.

[ 14 ], [ 15 ]

Overdose

Dit medicijn moet met de grootste voorzichtigheid worden gedoseerd, want bij vergiftiging treedt in 12 van de 100 gevallen de dood in. De gevolgen van een vergiftiging zijn persoonlijk en hangen niet af van de portiegrootte.

Bij eenmalige toediening van meer dan 2 gram veroorzaakt Leponex vaak de dood als gevolg van het ontwikkelen van een aspiratiepneumonie of een hartstilstand. Er zijn echter ook meldingen van herstel bij mensen die het middel in een dosis van meer dan 10 gram gebruikten.

Daarnaast zijn er gegevens over het ontstaan van een levensbedreigende comateuze toestand (soms met fatale afloop) bij mensen die eenmalig 0,4 gram van de stof innamen (een verhoogd risico op een dergelijk intens effect van het medicijn op het lichaam wordt waargenomen bij volwassenen die het voor de eerste keer gebruiken).

De introductie van 0,05-0,2 g van het geneesmiddel bij kinderen leidt tot de ontwikkeling van een sterk sedatief effect met ontwikkeling van coma (maar de dood treedt niet in).

Bij overdosering van het geneesmiddel worden de volgende symptomen waargenomen: lethargie, verminderd bewustzijn, ernstige slaperigheid, het optreden van visioenen, coma, verlies van reflexen, verhoogde emotionele opwinding en extrapiramidale stoornissen. Daarnaast worden delirium, tachycardie, hyperreflexie, mydriasis, visuele aandoeningen, overmatige speekselvloed, convulsies, collaps, hartritmestoornissen, temperatuurschommelingen, bloeddrukdaling, ademhalingsproblemen (tot het stoppen ervan) en aspiratiepneumonie waargenomen.

Als dergelijke symptomen zich voordoen, moet u de volgende instructies volgen:

• indien er minder dan 6 uur zijn verstreken sinds de inname van het geneesmiddel, moet een maagspoeling worden uitgevoerd en moeten aan de patiënt adsorbentia worden toegediend;
• Peritoneale dialyse of hemodialyse mag niet worden uitgevoerd, omdat er geen informatie is over de effectiviteit van dergelijke procedures in geval van vergiftiging met Leponex;
• passende symptomatische procedures uitvoeren, terwijl voortdurend de werking van het ademhalingsstelsel en het cardiovasculaire stelsel wordt gecontroleerd, evenals de waarden van het zuur-base-evenwicht (bij lage bloeddruk is het gebruik van adrenaline verboden);
• De klinische toestand van de patiënt moet gedurende ten minste 5 dagen in de gaten worden gehouden, omdat er een kans bestaat op een vertraagde ontwikkeling van intoxicatieverschijnselen.

[ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ]

Interacties met andere geneesmiddelen

Interacties met geneesmiddelen.

Toediening met geneesmiddelen die ernstige disfunctie van het beenmerg veroorzaken, kan additieve toxiciteit voor de beenmergfunctie veroorzaken. Daarom mogen deze geneesmiddelen niet gecombineerd worden.

Het medicijn versterkt het therapeutische effect van MAO-remmers, benzodiazepinen, ethylalcohol met antihistaminica en systemische anesthetica.

Toediening in combinatie met psychotrope stoffen (of het gebruik van Leponex na het gebruik van psychotrope stoffen) is verboden of wordt met de grootste voorzichtigheid uitgevoerd, omdat een dergelijke combinatie collaps kan veroorzaken met de kans op het ontwikkelen van ernstige (of volledige) onderdrukking van de hart- en ademhalingsactiviteit.

Gelijktijdige toediening met bloeddrukverlagende en anticholinerge geneesmiddelen, en met middelen die de werking van de luchtwegen vertragen, versterkt het therapeutisch effect wederzijds.

Bij combinatie met lithiumhoudende stoffen en medicijnen die het centrale zenuwstelsel beïnvloeden, is er sprake van een verhoogd risico op het ontwikkelen van NMS.

Het medicijn verzwakt het bloeddrukverlagende effect van α-adrenomimetica en noradrenaline.

Combinatie met adrenaline leidt tot blokkering van de vaatvernauwende werking van deze stof.

Gelijktijdig gebruik met valproïnezuur kan hevige epileptische aanvallen veroorzaken (zelfs bij personen zonder deze diagnose) en bovendien een acute psychische stoornis waarbij ernstige veranderingen in het bewustzijn en het gezichtsvermogen worden waargenomen (delirium).

Interactie volgens farmacokinetische kenmerken.

Stoffen die de werking van hemoproteïne P450-iso-enzymen induceren of remmen, kunnen leiden tot veranderingen in de activiteit van geneesmiddelenmetabolismeprocessen.

Middelen die de activiteit van het enzym hemoproteïne P450 induceren, kunnen de plasmaspiegels van het geneesmiddel verlagen.

Elementen die de werking van het enzym hemoproteïne P450 remmen, leiden tot hyperconcentratie van het geneesmiddel in het bloed.

Wanneer het nicotinegehalte in het lichaam van de patiënt sterk daalt (bijvoorbeeld door plotseling stoppen met roken), ontstaat er een serumhyperconcentratie van het geneesmiddel, wat leidt tot een toename van de negatieve effecten ervan op het lichaam.

Bij gelijktijdig gebruik met erythromycine, cimetidine of fluvoxamine worden veranderingen in de stofwisselingsprocessen van het geneesmiddel waargenomen.

Gelijktijdig gebruik met stoffen die de protease-activiteit remmen of met fungicide middelen kan de plasmawaarden van het geneesmiddel verhogen en daarmee de toxiciteit ervan vergroten.

Paroxetine, fluoxetine en cafeïne met sertraline verhogen de bloedspiegels van Leponex aanzienlijk.

[ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ]

Opslag condities

Leponex moet op een droge en donkere plaats bewaard worden, bij een temperatuur van maximaal 30°C.

[ 27 ]

Houdbaarheid

Leponex mag gedurende een periode van 3 jaar vanaf de verkoopdatum van het farmaceutische product worden gebruikt.

Aanvraag voor kinderen

Er zijn geen geschikte testen uitgevoerd met betrekking tot de medicinale werking en veiligheid bij kinderen.

[ 28 ], [ 29 ], [ 30 ], [ 31 ]

Analogen

Analogen van het medicijn zijn Adagio, Nantarid, Zolafren en Azaleptin met Olan, en daarnaast Azaleptol, Parnasan met Azapine, Clozapine en Seroquel met Hedonin. Ook op de lijst staan Zyprexa, Olanzapine, Quetiron met Egolanza en Ketilept met Skizoril.

[ 32 ], [ 33 ], [ 34 ], [ 35 ], [ 36 ], [ 37 ]