Leflutab

Leflutab is een geneesmiddel met immunosuppressieve therapeutische werking. Het behoort tot de groep van basische antireumatische middelen.

Het medicijn voorkomt celproliferatieprocessen, reguleert de immuunfunctie en onderdrukt bovendien immuunreacties en heeft een ontstekingsremmende werking. [ 1 ]

Het bestanddeel leflunomide is effectief bij artritis en andere auto-immuunziekten, en ook bij orgaantransplantaties – vooral wanneer het wordt gebruikt tijdens de sensibilisatiefase. [ 2 ]

Indicaties Leflutab

Het wordt gebruikt als basiselement (om de intensiteit van de manifestaties van de ziekte te verminderen en de processen van beschadiging van de structuur van de gewrichten te vertragen) bij de behandeling van de actieve fase van reumatoïde of psoriatische artritis.

Vrijgaveformulier

De therapeutische stof wordt vrijgegeven in tabletvorm - 30 of 90 stuks (volume 10 mg) in een container of 15, 30 of 90 stuks (volume 20 mg) in een container.

Farmacodynamiek

Leflunomide heeft een effectiever effect bij auto-immuunziekten wanneer het in een vroeg stadium van de laesie wordt gebruikt. In vivo wordt de component vrijwel volledig en snel gemetaboliseerd tot A771726, dat een in vitro-effect heeft en therapeutische activiteit uitoefent.

Element A771726, het actieve metabolische bestanddeel van leflunomide, remt de werking van het enzym dehydroorotaatdehydrogenase en heeft antiproliferatieve eigenschappen. [ 3 ]

Farmacokinetiek

Leflunomide wordt snel omgezet in het actieve afbraakproduct A771726 tijdens presystemische metabole processen (ringopening) in de lever en de darmwand.

Uitscheidingsgegevens verkregen uit tests met 14C-gelabeld leflunomide toonden aan dat minder dan 82-95% van het geneesmiddel wordt geabsorbeerd. De tijd die nodig is om de plasma-Cmax van A771726 te bereiken, varieert; deze waarden kunnen worden waargenomen binnen 1-24 uur na toediening van de eerste dosis van het geneesmiddel.

Leflunomide kan met voedsel worden ingenomen, omdat de absorptiesnelheid niet verschilt van die bij inname op een lege maag. Vanwege de lange halfwaardetijd van A771726 (ongeveer 14 dagen) werd in klinische tests een verzadigingsdosis van 0,1 g gedurende 3 dagen gebruikt om snel een plateaufase voor A771726 te bereiken. Er werd vastgesteld dat de duur van de plateaufase bij plasmageneesmiddelwaarden zonder gebruik van een verzadigingsdosis ongeveer 2 maanden kan bedragen.

In studies met herhaalde dosering bij mensen met reumatoïde artritis was de farmacokinetiek van A771726 lineair over het dosisbereik van 5-25 mg. In deze studies was de klinische impact nauw verbonden met de plasmaspiegels van A771726 en de dagelijkse dosis leflunomide. Na een dagelijkse dosis van 20 mg bedroeg het gemiddelde plasmaspiegelniveau van A771726 35 μg/ml. Op het plateau waren de geaccumuleerde plasmaspiegels ongeveer 33-35 keer hoger dan die na een enkele dosis.

In menselijk bloedplasma ondergaat A771726 een uitgebreide eiwitsynthese (met albumine). De niet-gesynthetiseerde fractie van het element A771726 bedraagt ongeveer 0,62%. De synthese van A771726 is lineair bij alle therapeutische doses. Een iets lagere en meer variabele synthese van A771726 werd waargenomen in het plasma van personen met reumatoïde artritis of chronisch nierfalen.

Uitgebreide eiwitsynthese van A771726 kan leiden tot verdringing van andere geneesmiddelen met een hoge eiwitbinding. In-vitro-interactietests met warfarine bij klinisch relevante parameters lieten geen enkele interactie zien. Dit toonde aan dat diclofenac met ibuprofen A771726 niet kan vervangen, hoewel de vrije fractie van de A771726-component twee-/drievoudig toeneemt bij gebruik van tolbutamide. Element A771726 verving diclofenac met ibuprofen en tolbutamide, maar de waarden van de vrije fracties van deze geneesmiddelen namen slechts met 10-50% toe. Er is geen informatie dat een dergelijk effect klinisch significant is. Vanwege de sterke eiwitsynthese van A771726 zijn de waarden van het schijnbare distributievolume vrij laag (ongeveer 11 l). Er werd geen significante absorptie van het geneesmiddel door rode bloedcellen waargenomen.

Leflunomide ondergaat metabolisatie met de vorming van primaire (A771726) en vele secundaire, waaronder TFMA, metabole elementen. De omzetting van het geneesmiddel in A771726 en de daaropvolgende processen van A771726-metabolisme vinden niet plaats met behulp van één enkel enzym, maar vinden plaats in de cytosolische en microsomale fracties van cellen.

Interactiestudies met cimetidine (dat de werking van hemoproteïne P450 niet-specifiek remt) en rifampicine (dat hemoproteïne P450 niet-specifiek induceert) lieten zien dat CYP-enzymen niet significant betrokken zijn bij het metabolisme van leflunomide in vivo.

A771726 wordt met een lage snelheid uitgescheiden met een schijnbare klaring van ongeveer 31 ml/uur. De halfwaardetijd is ongeveer 14 dagen.

Bij gebruik van een gelabelde dosis leflunomide vond de uitscheiding van het radioactieve label in gelijke delen plaats via de urine en de feces (waarschijnlijk met uitscheiding via de gal). In de feces en urine werd A771726 36 dagen na eenmalig gebruik van het geneesmiddel vastgesteld. In de urine waren de belangrijkste metabole elementen glucuroniden, leflunomidederivaten (voornamelijk in monsters van de eerste 24 uur) en oxanilzuur (derivaat A771726). In de feces werd voornamelijk A771726 aangetroffen.

Bij oraal gebruik van actieve kool of colestyraminesuspensie namen de uitscheidingssnelheid en de snelheid van A771726 significant toe en daalden de plasmawaarden. Verondersteld wordt dat dit effect ontstaat door dialyse in het maag-darmkanaal of door onderbreking van het gebruik in de lever en dunne darm.

Dosering en toediening

De therapie moet onder toezicht van een arts plaatsvinden.

De behandeling begint met orale toediening van een shockdosis van 0,1 g. Deze wordt gedurende 3 dagen eenmaal daags ingenomen. De onderhoudsdosis bij reumatoïde artritis is 10-20 mg (eenmaal daags) en bij artritis psoriatica 20 mg (eenmaal daags).

Vaak wordt het therapeutisch effect al na 1 tot 1,5 maand opgemerkt en de toename ervan houdt nog 4 tot 6 maanden aan.

• Aanvraag voor kinderen

Leflutab wordt niet gebruikt bij personen jonger dan 18 jaar. Er is geen informatie over de veiligheid en therapeutische werkzaamheid van het geneesmiddel bij juveniele reumatoïde artritis.

Gebruik Leflutab tijdens zwangerschap

Het gebruik van dit geneesmiddel tijdens borstvoeding of zwangerschap is verboden. De mogelijkheid van zwangerschap moet worden uitgesloten voordat met de behandeling wordt begonnen.

Mannen die dit medicijn gebruiken, moeten worden gewaarschuwd voor de foetotoxische werking van het medicijn en de noodzaak om anticonceptie te gebruiken.

Contra

Tot de contra-indicaties behoren:

• ernstige overgevoeligheid voor leflunomide of andere bestanddelen van het geneesmiddel;
• ernstige vormen van immuundeficiëntie (bijvoorbeeld aids);
• leverfunctiestoornis;
• ernstige stoornissen van de hematopoëtische processen in het beenmerg, ernstige leukopenie of trombocytopenie en bloedarmoede in verband met andere factoren (met uitzondering van reumatoïde artritis);
• ernstige plaag die niet onder controle kan worden gehouden;
• ernstige fase van hypoproteïnemie (bijvoorbeeld tijdens het nefrotisch syndroom);
• matige tot ernstige nierfunctiestoornis (vanwege beperkte klinische ervaring met gebruik bij dergelijke aandoeningen);
• vrouwen in de vruchtbare leeftijd die geen anticonceptiemiddelen gebruiken.

Bijwerkingen Leflutab

Belangrijkste bijwerkingen:

• maag-darmstoornissen: misselijkheid, ziekten die het mondslijmvlies aantasten (zweren op de lippen, aften), dunne ontlasting, pijn in het buikvlies en verlies van eetlust, evenals hepatitis, cholestase met geelzucht, pancreatitis en ernstige stadia van leverstoornissen (insufficiëntie of actieve fase van necrose);
• problemen met hematopoëtische processen: leukopenie of trombocytopenie, agranulocytose, bloedarmoede en eosinofilie;
• CVS-disfunctie: ernstige of matige stijging van de bloeddruk en vasculitis;
• veranderingen in metabolische processen: hypokaliëmie, asthenie en gewichtsverlies;
• problemen met de ademhalingsactiviteit: interstitiële processen (waaronder longontsteking);
• neurologische aandoeningen: duizeligheid, smaakstoornissen, paresthesie, asthenie, polyneuropathie, angst en hoofdpijn;
• epidermale afwijkingen: ernstige alopecia, epidermale droogheid, eczeem, allergie en erythema multiforme;
• aandoeningen die verband houden met de werking van het bewegingsapparaat: ontsteking of ruptuur van pezen;
• infecties: ernstige vormen van infecties (ook opportunistische type) en sepsis.

Overdose

Bij vergiftiging ontstaan pijn in de buikstreek, leukopenie, diarree, bloedarmoede en een stijging van de intrahepatische testen.

De medicatie wordt stopgezet en er worden sorptiemiddelen met colestyramine gebruikt.

Interacties met andere geneesmiddelen

De ernst van de bijwerkingen kan worden versterkt door recent of gelijktijdig gebruik van hematotoxische of hepatotoxische stoffen, en ook bij toediening van geneesmiddelen na toediening van leflunomide, waarbij geen rekening wordt gehouden met de tijd die nodig is voor volledige eliminatie. Om deze reden dienen leverenzymen en hematologische waarden in de eerste fase na de overgang nauwlettend te worden gecontroleerd.

Vaccinatieprocessen.

Vaccinatie met levende vaccins mag niet worden uitgevoerd. Indien een dergelijke procedure wordt gepland na stopzetting van het geneesmiddel, dient rekening te worden gehouden met de lange halfwaardetijd van leflunomide.

Warfarine en andere indirecte coagulanten.

Er is informatie over een stijging van de PT-waarden bij gebruik van het geneesmiddel in combinatie met warfarine. De interactie van farmacokinetische parameters met warfarine werd waargenomen in klinische tests met A771726. Daarom is het bij gebruik in combinatie met warfarine of een ander coumarine-anticoagulans noodzakelijk om de MHB-waarden nauwlettend te controleren.

GCS of NSAID's.

In gevallen waarin de patiënt al GCS of NSAID's gebruikt, kan het gebruik hiervan worden verlengd na de start van Leflutab.

Interacties met andere geneesmiddelen met leflunomide.

Geactiveerde koolsuspensie of cholestyramine.

Personen die leflunomide gebruiken, mogen de bovengenoemde stoffen niet gebruiken, omdat ze een significante en zeer snelle daling van de plasmaspiegels van A771726 veroorzaken. Men vermoedt dat dit effect optreedt als gevolg van een verstoring van de verwerkingsprocessen van het element in de lever en dunne darm of dialyse van A771726 in het maag-darmkanaal.

Middelen die de activiteit van hemoproteïne P450 induceren of remmen.

Afzonderlijke in vitro testen met intrahepatische microsomen hebben aangetoond dat hemoproteïne P450 (CYP) 1A2, evenals 2C19 en 3A4, betrokken zijn bij de metabolische processen van leflunomide.

Bij toediening van een enkele dosis van het geneesmiddel aan personen die meerdere doses rifampicine kregen (dat aspecifiek de werking van hemoproteïne P450 induceert), stegen de Cmax-waarden van A771726 met ongeveer 40%, terwijl de AUC-waarde vrijwel onveranderd bleef. Het werkingsmechanisme van deze reactie is nog niet vastgesteld.

Effecten van leflunomide op andere geneesmiddelen.

Effecten ten opzichte van repaglinide (een CYP2C8-substraat).

De gemiddelde Cmax- en AUC-waarden van de stof namen met respectievelijk 1,7 en 2,4 keer toe bij herhaalde doses A771726. Dit suggereert dat het element A771726 het CYP2C8-enzym remt wanneer het in vivo werkt. Het is noodzakelijk om de conditie te monitoren van personen die geneesmiddelen gebruiken waarvan de metabole processen worden uitgevoerd met de deelname van CYP2C8 (waaronder, naast repaglinide, ook pioglitazon met paclitaxel of rosiglitazon), omdat deze een sterker effect kunnen hebben.

Het effect dat wordt uitgeoefend op cafeïne (is een substraat van het element CYP1A2).

Bij herhaalde toediening van A771726 daalden de gemiddelde Cmax en AUC van de stof met respectievelijk 18% en 55%. Hieruit kan worden geconcludeerd dat A771726 in staat is om de werking van CYP1A2 onder in-vivo-omstandigheden zwak te induceren. Stoffen waarvan het metabolisme geassocieerd is met het CYP1A2-element (waaronder alosetron met duloxetine, tizanidine en theofylline) dienen daarom met grote voorzichtigheid te worden gebruikt, aangezien hun effectiviteit kan worden verminderd.

Effecten op OATP-element 3-substraten.

Een stijging van de gemiddelde waarden van cefaclor - Cmax (met 1,43 maal) en AUC (met 1,54 maal) werd waargenomen na toediening van herhaalde doses A771726. Dit suggereert dat het element A771726 de activiteit van OATP 3 in vivo remt. Daarom is het noodzakelijk om Leflutab met uiterste voorzichtigheid te gebruiken in combinatie met substraten van de stof OATP 3 (naast cefaclor zijn dit ciprofloxacine, methotrexaat met benzylpenicilline, zidovudine met indomethacine, cimetidine en ketoprofen, evenals furosemide).

Effecten die zich ontwikkelen in relatie tot substraten van het borstkankerresistentie-eiwit BCRP of OATP-componenten P1B1/B3.

Een stijging van de gemiddelde Cmax-waarden en de AUC van rosuvastatine (met respectievelijk 2,65 en 2,51 keer) werd waargenomen bij herhaalde toediening van porties A771726. Deze stijging had echter geen significant effect op de activiteit van HMG-CoA-reductase. Bij gelijktijdige toediening met dit geneesmiddel mag de dagelijkse dosis rosuvastatine maximaal 10 mg bedragen.

Voorzichtigheid is ook geboden bij gebruik van andere BCRP-middelen (waaronder sulfasalazine, doxorubicine met methotrexaat, daunorubicine en topotecan) en OATP-substraten, met name die welke HMG-CoA-reductase remmen (waaronder pravastatine met rifampicine, simvastatine en repaglinide met atorvastatine, en nateglinide). Patiënten dienen nauwlettend te worden gecontroleerd op tekenen van overmatige blootstelling aan de bovengenoemde geneesmiddelen en hun dosis indien nodig te verlagen.

Effecten op orale anticonceptie (0,03 mg ethinylestradiol en 0,15 mg levonorgestrel).

Een stijging van de gemiddelde Cmax-waarden, evenals de AUC, wordt waargenomen voor ethinylestradiol (met respectievelijk 1,58 en 1,54 maal) en levonorgestrel (met respectievelijk 1,33 en 1,41 maal) bij herhaald gebruik van element A771726. Hoewel er geen negatieve invloed op de anticonceptieve werkzaamheid werd waargenomen, dient rekening te worden gehouden met het type anticonceptiemiddel dat wordt gebruikt.

Effect ten opzichte van warfarine.

Een daling van 25% in de piek-INR-waarden werd waargenomen bij gebruik van A771726 in combinatie met warfarine (vergeleken met alleen warfarine). Daarom is zorgvuldige monitoring van de INR-waarden bij deze combinaties vereist.

Opslag condities

Leflutab moet buiten bereik van kleine kinderen worden bewaard in een goed gesloten verpakking om te voorkomen dat er vocht binnendringt.

Houdbaarheid

Leflutab kan gedurende een periode van 30 maanden vanaf de productiedatum van het therapeutische product worden gebruikt.

Analogen

Het analoge medicijn is het medicijn Arava.