Hoe wordt aplastische anemie behandeld?

Behandeling van aangeboren vormen van aplastische anemie

Fanconi-anemie

• Beenmergtransplantatie.

Het is de voorkeursmethode bij de behandeling van Fanconi-anemie.

Beenmergtransplantatie van een HLA-identieke broer of zus wordt uitgevoerd met behulp van gemitigeerde conditionering: thoracoabdominale bestraling met een dosis van 6 Gy en cyclofosfamide met een dosis van 20 mg/kg. Deze aanpak maakt genezing mogelijk bij ongeveer 70-75% van de patiënten met Fanconi-anemie.

• Indien er geen donor is voor een beenmergtransplantatie, wordt een conservatieve behandeling voorgeschreven: androgenen (steroïde anabolen).

Steroid-anabolen gebruikt bij patiënten met Fanconi-anemie

Naam van het medicijn	Dosis mg/kg/dag	Toedieningsweg	Frequentie van toediening
Methandrostenolon (nerobol, dianabol)	0,2-0,4	Enteraal	Dagelijks
Retabolil (deca-durabolin; nandrolon)	1-1,5	Intramusculair	1 keer in 7-14 dagen
Fenobolin (Durabolin; Nerobolil)	0,25-0,4	Intramusculair	1 keer in de 7-10 dagen
Oxymetholon (dihydrotestosteron)	0,5-2	Enteraal	Dagelijks
Testosteron Enanthate	4	Intramusculair	1 keer in 7 dagen
Testosteronpropionaat (Oreton)	1-2	Sublinguaal	Dagelijks

De androgeenbehandeling duurt 3-6 maanden. Gedurende de eerste 1,5-2 maanden wordt de volledige dosis medicatie gegeven, waarna wordt overgeschakeld naar een onderhoudsdosis, die de helft van de volledige therapeutische dosis bedraagt. Verbetering van de hematologische parameters treedt 6-8 weken na aanvang van de therapie op: het aantal reticulocyten en hemoglobine neemt toe, en vervolgens het aantal leukocyten. Het aantal bloedplaatjes neemt lange tijd niet toe.

De behandeling wordt gewoonlijk gestart met oxymetholon in een dosering van 0,5-2 mg/kg/dag, oraal, dagelijks. De respons op de behandeling wordt 4-8 weken na aanvang van de behandeling waargenomen. Ongeveer 50% van de patiënten vertoont een significante verbetering van de hematologische parameters. De respons op androgeentherapie is van prognostische betekenis: de gemiddelde overleving van patiënten die reageerden op androgenen is ongeveer 9 jaar en van patiënten die niet reageerden - 2,5 jaar.

• Vervangende hemotransfusietherapie.

Indicaties voor vervangingstherapie worden bepaald door hematologische parameters:

• hemoglobinegehalte < 80 g/l;
• absoluut neutrofielenaantal < 1,0 x 10 ⁹ /l;
• bloedplaatjesaantal < 20 x 10 ⁹ /l.

Transfusies van rode bloedcellen en trombussuspensies worden pas gestart wanneer de indicatoren het gewenste niveau bereiken. Om mogelijke hemosiderose te diagnosticeren, is het noodzakelijk om de ferritinespiegel eenmaal per zes maanden te bepalen om tijdig desferaltherapie voor te schrijven.

• Hematopoëtische groeifactoren.

Ze kunnen als proefbehandeling worden voorgeschreven wanneer conventionele behandeling niet effectief is en er geen geschikte donor beschikbaar is. Het gebruik van groeifactoren zoals G-CSF en GM-CSF wordt besproken. Het is vastgesteld dat het gebruik van erytropoëtine en G-CSF bij patiënten met Fanconi-anemie het absolute aantal neutrofielen, bloedplaatjes, erytrocyten en CD34+-cellen verhoogt.

• De laatste jaren zijn er pogingen gedaan om gentherapie te ontwikkelen voor patiënten met Fanconi-anemie.

Behandeling van aplastische anemie bij dyskeratose congenita

Beenmergtransplantatie wordt toegepast (het conditioneringsregime is hetzelfde als bij verworven aplastische anemie), maar de late mortaliteit na beenmergtransplantatie in deze groep bedraagt ongeveer 90%. Androgeentherapie is effectief bij sommige patiënten.

Behandeling van aplastische anemie bij het Shwachman-syndroom

Behandeling van aplastische anemie bij het Shwachman-syndroom is nog niet ontwikkeld. Enzymvervangingstherapie wordt voorgeschreven om het malabsorptiesyndroom te behandelen. Antibacteriële therapie is verplicht bij infectieuze complicaties. Bij sommige patiënten helpt toediening van kleine doses prednisolon het aantal neutrofielen te verhogen.

Blackfan-Diamond-anemie (BDA)

• Corticosteroïdtherapie is de belangrijkste behandelmethode voor ABD; de behandeling met corticosteroïden start bij het begin van de ziekte. Prednisolon wordt voorgeschreven in een dosering van 2 mg/kg/dag, verdeeld over 3 doses gedurende 4 weken; daarna dient de dagelijkse dosis bij patiënten met een positieve respons (verhoging van de Hb tot 100 g/l) geleidelijk te worden verlaagd tot de minimale dagelijkse onderhoudsdosis is bereikt (dagelijks of om de dag om een stabiele respons te behouden).

De respons op prednisolontherapie treedt meestal binnen 2 weken op, maar kan vertraagd zijn. Soms is het nodig de startdosis te verhogen. De behandeling moet worden gestaakt bij zowel patiënten die niet reageren als patiënten met een hoge responsdrempel, wanneer een dosis van meer dan 0,5 mg/kg/dag gedurende lange tijd nodig is om een stabiele respons te behouden. Bij kinderen met ABD die reageren, wordt de duur van het prednisolongebruik beperkt door de ontwikkeling van ernstige complicaties van de steroïdentherapie. Bij alle patiënten moet de fysieke ontwikkeling (groei) worden gecontroleerd en, indien er een vertraging optreedt, moet de steroïdentherapie tijdelijk worden gestaakt en moeten regelmatige bloedtransfusies worden uitgevoerd. Dit kan de groei van het kind herstellen. Houd er rekening mee dat de meest kwetsbare perioden in dit opzicht het eerste levensjaar en de puberteit zijn. Volgens literatuurgegevens bedraagt het percentage patiënten met een goede primaire respons ongeveer 70%, maar sommige patiënten worden refractair tijdens het beloop van de ziekte of stoppen met de behandeling vanwege een hoge responsdrempel en/of ernstige bijwerkingen.

Indicatoren die de respons op behandeling bij kinderen met Blackfan-Diamond-anemie kenmerken

Reactie op therapie	Verhoogd aantal reticulocyten	Transfusie-onafhankelijkheid	Minder behoefte aan bloedtransfusies	Regelmatige behoefte aan bloedtransfusies (eens per 3-6 weken)
Vol	+	+	-	-
Gedeeltelijk	+	-	+	-
Slechte gedeeltelijke	+	-	-	+
Geen antwoord	-	-	-	+

• Hemotransfusietherapie is een vervangende therapie en is een veelgebruikt alternatief bij patiënten die resistent zijn tegen steroïden of bij patiënten met een hoge drempel voor respons op prednisolontherapie.

Transfusies met rode bloedcellen worden elke 4-5 weken uitgevoerd, bij baby's elke 2-3 weken, om het hemoglobinegehalte op peil te houden en zo een optimale groei van het kind te garanderen. De ernstigste complicaties van bloedtransfusietherapie zijn de ontwikkeling van hemosiderose en de toevoeging van virusziekten.

• Beenmergtransplantatie. Het is een belangrijk therapeutisch alternatief voor steroïdresistente patiënten met ABD die bloedtransfusies nodig hebben als er een HLA-compatibele donor beschikbaar is. Er zijn meldingen van succesvolle transplantatie van navelstrengbloedcellen van een HLA-compatibele broer of zus, wat waarschijnlijk wijst op de wenselijkheid van het invriezen van navelstrengbloed van broers of zussen van patiënten met ABD.
• Een andere alternatieve behandeling voor patiënten met ABD is behandeling met hoge doseringen methylprednisolon (HDMP).

Het wordt aanbevolen om methylprednisolon voor te schrijven in een dosering van 100 mg/kg/dag intraveneus of volgens het volgende regime:

Dag 1-3 - 30 mg/kg/dag; Dag 4-7 - 20 mg/kg/dag; Dag 8-14 - 10 mg/kg/dag; Dag 15-21 - 5 mg/kg/dag; Dag 22-28 - 2 mg/kg/dag. Intraveneus, langzaam toegediend in 20 ml 0,9% NaCl-oplossing.

Vanaf de 29e dag, een dosis van 1 mg/kg/dag in 3 doses enteraal gedurende 3-6 maanden, totdat de hemoglobinewaarde stijgt tot meer dan 100 g/l. Monitoring van de therapie is verplicht:

1. Sternumpunctie - vóór de kuur en op de 30e dag.
2. Klinische bloedtest met reticulocyten eens per 5 dagen.
3. Foetaal hemoglobine - vóór de kuur en op de 30e dag.
4. Biochemie - (ALT, AST, FMPA, suiker, elektrolyten) eens per 7 dagen.
5. Urineonderzoek 2 maal per week (controle op glucosurie).
6. ECG - voor de kuur, daarna iedere 14 dagen.
7. Bloeddruk - dagelijks gedurende 45 dagen.

• Bij steroïderesistentie kunnen androgenen, 6-mercaptopurine, cyclofosfamide, cyclosporine A, ATG/ALG worden voorgeschreven.

Behandeling van verworven aplastische anemie

• Beenmergtransplantatie (BMT)

Beenmergtransplantatie van een volledig histocompatibele donor wordt beschouwd als de behandeling van keuze bij nieuw gediagnosticeerde ernstige aplastische anemie en moet onmiddellijk worden uitgevoerd, omdat dit type behandeling het meest effectief is bij kinderen.

De langetermijnoverleving bij kinderen die in een vroeg stadium van de ziekte een beenmergtransplantatie hebben ondergaan van een volledig HLA-compatibele donor, bedraagt volgens de literatuur 65-90%. De meest voorkomende vorm van beenmergtransplantatie is allogene transplantatie, waarbij beenmerg van broers of zussen wordt gebruikt, d.w.z. van volle broers of zussen die de grootste antigene verwantschap met de ontvanger hebben. Als het onmogelijk is om beenmerg van broers of zussen te verkrijgen, proberen ze beenmerg van andere familieleden of HLA-compatibele, niet-verwante donoren te gebruiken. Helaas kan slechts voor 20-30% van de patiënten een geschikte donor worden gevonden. Transplantatie van incompleet compatibele stamcellen uit donornavelstrengbloed is mogelijk.

Het uitvoeren van een beenmergtransplantatie vereist een zorgvuldige voorbereiding voor effectieve immunosuppressie. De voorbereiding ("conditionering") vóór de beenmergtransplantatie omvat toediening van hoge doses cyclofosfamide (200 mg/kg) met of zonder antithymocytenglobuline (ATG) en fractionele totale lichaamsbestraling. Een mogelijke complicatie van allogene beenmergtransplantatie is het optreden van een "graft-versus-host"-reactie. De frequentie hiervan bedraagt 25% bij gebruik van beenmerg van familieleden en 50% bij transplantatie van beenmerg van niet-verwante donoren.

• Alternatieve behandelingen

Deze omvatten het toedienen van immunosuppressieve therapie (anti-IgG/anti-IgG, cyclosporine A, hoge doses methylprednisolon) en hematopoëtische groeifactoren.

• Immunosuppressieve therapie

1. Antilymfocyt (antithymocyt) globuline (ALG).

Het wordt gebruikt bij de behandeling van patiënten met aplastische anemie bij afwezigheid van een HLA-compatibele donor. Er wordt gebruikgemaakt van ALG-cellen geïsoleerd uit lymfocyten van de ductus thoracicus en ATG-cellen geïsoleerd uit menselijke thymuscellen. In ons land is het meest gebruikte medicijn "Antilimpholine", verkregen door immunisatie van konijnen of geiten met menselijke lymfocyten.

ALG wordt intraveneus toegediend via een centrale katheter als infuus gedurende 12 uur en wordt gebruikt in een dosering van 15 mg/kg/dag gedurende 10 dagen of 40 mg/kg/dag gedurende 4 dagen. Dit laatste regime is gemakkelijker toe te passen en veroorzaakt minder ernstige serumziekte. Matige doses corticosteroïden worden samen met ALG gegeven om allergische reacties te verminderen.

Bij patiënten die op de behandeling reageerden, nam het aantal granulocyten binnen 1-2 maanden toe en verdween de transfusieafhankelijkheid na 2-3 maanden. Onvoldoende effectiviteit van één kuur ALG-therapie is een indicatie voor herhaalde kuren, maar het medicijn wordt in een hogere dosering voorgeschreven.

2. Cyclosporine A (sandimmuun).

Een cyclisch polypeptide bestaande uit 11 aminozuren; gesynthetiseerd door twee schimmelstammen.

Werkingsmechanisme en belangrijkste bijwerkingen van geneesmiddelen die worden gebruikt bij patiënten met aplastische anemie

Groep medicijnen	Werkingsmechanisme	Belangrijkste bijwerkingen
Antilymfocytenglobuline	Lymfocytotoxisch effect op geactiveerde T-suppressoren. Immunostimulerend effect op granulocytopoëse (verhoogde productie van GM-CSF en IL-3) Effect op stamcellen	Chemische flebitis bij toediening in een perifere ader. Allergische reacties: anafylaxie (in de eerste 1-3 dagen), serumziekte (op de 7-10e dag na de eerste dosis) CNS: koorts, stuiptrekkingen CVS: hypertensie, hartfalen, longoedeem Infectieuze (bacteriële) complicaties Hematologische complicaties: hemolyse, DIC-syndroom, verergerende neutropenie, trombocytopenie
Corticosteroïden (prednisolon, methylprednisolon)	Immunosuppressieve werking (vermindering van het gehalte aan T- en B-lymfocyten, vermindering van de titer van serumimmunoglobulinen en van de titer van specifieke antilichamen). Verminderd aantal stamcellen die betrokken zijn bij erytropoëse en granulocytopoëse. Remming van de migratie van stamcellen vanuit het beenmerg naar de bloedbaan. Hemostatische werking	Endocrien systeem: Itsenko-Cushing-syndroom Stofwisseling: stoornis van de koolhydraatstofwisseling, gewichtstoename, osteoporose. Maag-darmkanaal: maag- en darmzweren CZS: psychische stoornissen, verhoogde intraoculaire druk CCC: hypertensie Immuun deficiëntiesyndroom
Anabole steroïden (androgenen)	Verhoogde productie van erytropoëtine door de nieren. Effect op stamcellen in de G o - G 1 fase en stimulatie van hun overgang naar de mitotische fase, gevoelig voor erytropoëtine. Stimulatie van de granulocytopoëse door het versterken van de productie van koloniestimulerende factor door beenmergmacrofagen	Endocrien systeem: virilisatie, vroegtijdige sluiting van de botgroeischijven, gewichtstoename. Maag-darmkanaal: hepatotoxiciteit met mogelijke ontwikkeling van levertumoren, cholestase
Cyclosporine A (sandimmune)	Onderdrukt de ontwikkeling van cellulaire reacties en de vorming van T-lymfocyt-afhankelijke antilichamen. Op cellulair niveau blokkeert het de G o en G 1 lymfocyten van de celcyclus en onderdrukt het de secretie en productie van lymfokines (interleukines 1, 2, bèta en y-interferon) door geactiveerde T-lymfocyten.	Verminderde nierfunctie (verhoogde serumureum- en creatinineconcentraties). Gastro-intestinaal: hepatotoxiciteit, verlies van eetlust, misselijkheid, braken, diarree, pancreatitis. CCC: hypertensie. CZS: hoofdpijn, paresthesie, stuiptrekkingen. Endocrien systeem: reversibele dysmenorroe en amenorroe, hirsutisme. Allergische reacties: anafylactische en anafylactoïde reacties, huiduitslag, jeuk. Tandvleeshypertrofie. Infectieuze complicaties

Het geneesmiddel is verkrijgbaar in twee vormen: ampullen voor intraveneuze toediening en voor orale toediening. Geneesmiddelen voor orale toediening:

• Neoral orale oplossing - oplossing, 100 mg/ml
• Neoral capsule of Sandimmun capsule nr. 10, 25, 50 en 100 mg in capsule

De oplossing kan gemengd worden met melk of sinaasappelsap op kamertemperatuur.

Ciclosporine wordt voorgeschreven in een dosering van 5 mg/kg/dag gedurende de gehele behandeling, of in een dosering van 8 mg/kg/dag op dag 1-14 van de behandeling. Vervolgens wordt de dosering verhoogd tot 15 mg/kg/dag (verdeeld over 2 doses) bij kinderen en 12 mg/kg/dag (verdeeld over 2 doses) bij volwassenen. De therapeutische dosis in het bloed bedraagt 200-400 ng/ml. Controle van de behandeling is verplicht: bloeddruk dagelijks, biochemische controle (ALT, AST, FMPA, bilirubine, suiker, ureum, creatinine, cholesterol, elektrolyten) eenmaal per 7 dagen. De ciclosporinespiegel in het bloedserum wordt gedurende de eerste twee weken van de behandeling eenmaal per week bepaald met behulp van een radio-immuunmethode, daarna eenmaal per 2 weken.

Het is belangrijk om de plasmacreatininespiegel te controleren: een stijging van de creatininespiegel met meer dan 30% ten opzichte van de norm vereist een wekelijkse verlaging van de ciclosporinedosis met 2 mg/kg/dag totdat de creatininespiegel is genormaliseerd. Indien de ciclosporinespiegel > 500 ng/ml bedraagt, wordt de behandeling stopgezet. Zodra de spiegel is gedaald tot 200 ng/ml of lager, wordt de behandeling hervat met een dosis die 20% lager is dan de initiële dosis.

Het maximale effect van ciclosporine wordt 3-6 maanden na aanvang van de behandeling waargenomen.

3. Corticosteroïdtherapie - hoge doses methylprednisolon (HDMP).

Methylprednisolon wordt intraveneus toegediend in een dosering van 20 mg/kg/dag gedurende 3 dagen, gevolgd door een geleidelijke dosisverlaging over een periode van 1 maand.

Geneesmiddelinteracties met ciclosporine

Farmacokinetiek

Vermindert de serumcyclosporinespiegels	Verhoogt de serumcyclosporinespiegels
Carbamazepine	Erytromycine
Fenobarbital	Fluconazol
Rifampicine	Ketoconazol
Trimethotriene (intraveneus)	Nifedipine
Metoclopramide (Raglan)	Imipenem-celastine
Fenytoïne	Methylprednisolon
	Prednisolon

Farmacologische interacties

• Aminoglycosiden, amfotericine B, NSAID's, trimethoprim - verhogen de nefrotoxiciteit
• Methylprednisolon - aanvallen
• Azathioprine, corticosteroïden, cyclofosfamide - versterken de immunosuppressie, verhogen het risico op infectie en het risico op maligniteit.

Methylprednisolon kan enteraal of intraveneus worden toegediend volgens het volgende schema: Dag 1-9: 1 mcg/kg/dag Dag 10-11: 0,66 mg/kg/dag Dag 12-13: 0,5 mg/kg/dag Dag 14-16: 0,33 mg/kg/dag Dag 17-18: 0,16 mg/kg/dag Dag 19: 0,04 mg/kg/dag Dag 20: 0,33 mg/kg/dag Dag 21: niet toegediend Dag 22: 0,16 mg/kg/dag Dag 23: niet toegediend Dag 24: 0,08 mg/kg/dag Dag 25: stopzetten (kuur voltooid).

Naast methylprednisolon worden, met name op de dagen van ATG-toediening, transfusies met bloedplaatjesconcentraat voorgeschreven om ervoor te zorgen dat het bloedplaatjesaantal groter is dan 20 x 10 ⁹ /L. 4.

Hoge doseringen cyclofosfamide.

Voorgeschreven voor patiënten met ernstige AA die geen histocompatibele donor hebben. De meest voorkomende regeling is als volgt:

Dag 1-3 - 45 mg/kg/dag intraveneus; Dag 4-9 - 5 mg/kg/dag intraveneus; Dag 10-20 - 3,75 mg/kg/dag intraveneus; Dag 21-27 - 2,5 mg/kg/dag intraveneus; Dag 28-31 - 1,5 mg/kg/dag intraveneus; Dag 32 - 5 mg/kg/dag oraal; Dag 33-56 - 10 mg/kg/dag oraal; Dag 57-100 - 7,5 mg/kg/dag oraal.

• Hematopoëtische groeifactoren

Recombinante humane hematopoëtische groeifactoren worden uitsluitend gebruikt bij de complexe behandeling van patiënten met aplastische anemie, omdat ze slechts een tijdelijke toename van het aantal leukocyten veroorzaken en het natuurlijke verloop van de ziekte niet beïnvloeden, maar het risico op infectieuze complicaties verminderen.

1. Granulocyt-macrofaag koloniestimulerende factor (GM-CSF).

Bij gebruik van GM-CSF neemt het aantal neutrofielen, monocyten en eosinofielen toe en neemt de cellulariteit van het beenmerg toe. Een significant effect van de behandeling treedt na 2 weken op, meestal is de behandeling langer. Het effect is beter bij patiënten met een aanvankelijk hoog neutrofielengehalte. Het wordt voorgeschreven in een dosering van 5 mcg/kg/dag vanaf de eerste dag van de immunosuppressieve therapie.

2. Granulocytkoloniestimulerende factor (G-CSF).

Bij gebruik neemt het aantal neutrofielen toe en is het effect van de behandeling na 2 weken merkbaar. Kinderen met aanvankelijk lage neutrofielenconcentraties reageren slechter op de behandeling. De dosering is 5 mcg/kg/dag.

3. Interleukine 3 (IL-3).

Sinds 1990 zijn er rapporten over de effectiviteit van IL-3 bij patiënten met aplastische anemie. Aangezien IL-3 pluripotente cellen beïnvloedt, werd bij het voorschrijven van het medicijn een bi- of trilineair effect verwacht. Het hematologische effect bleef echter beperkt tot de myeloïde component en IL-3 was minder effectief bij het corrigeren van neutropenie dan GM-CSF en G-CSF. Het medicijn is sterk toxisch; de meest voorkomende bijwerkingen zijn koorts, bloedingen en hoofdpijn. Momenteel is er een conclusie getrokken over de lage therapeutische waarde van IL-3.

4. Andere hematopoëtische groeifactoren.

Er zijn gegevens in de literatuur over het gebruik van interleukine 1 (IL-1), maar er is een hoge toxiciteit van het geneesmiddel en een onvoldoende hematologisch effect aangetoond. Erytropoëtine wordt meestal toegediend in combinatie met G-CSF; de respons op de behandeling is na 10 dagen of langer merkbaar. Klinische studies met trombopoëtine (megakaryocytgroeifactor) bevinden zich in een zeer vroeg stadium en omvatten geen patiënten met aplastische anemie.

Het gecombineerde gebruik van immunosuppressieve therapie en groeifactoren voorkomt vroegtijdige sterfte door infecties bij agranulocytose. Door het aantal neutrofielen al aan het begin van de therapie met groeifactoren te verhogen, kan de overleving van patiënten lang genoeg worden verlengd tot het beenmerg met behulp van immunosuppressieve medicatie is hersteld (of tot BMT).

De beste resultaten worden momenteel behaald met het gecombineerde gebruik van ATG, ciclosporine A en G-CSF. De directe resultaten van gecombineerde immunosuppressieve therapie verschillen niet van de resultaten van beenmergtransplantatie, maar er is vastgesteld dat na succesvolle immunosuppressie zowel het risico op terugkeer van aplasie als het risico op het ontwikkelen (tot 32%) van late klonale afwijkingen - myelodysplastisch syndroom en acute myeloïde leukemie - hoog zijn.

Hematopoëtische groeifactoren

Naam van de factor	Werkingsmechanisme	Vrijgaveformulier	Fabrikant	Belangrijkste bijwerkingen
Granocyte (lenograstim)	G-CSF	Flesje van 33,6 miljoen IE (263 mcg)	Rhône-Poulenc Rorer, Frankrijk	Gastro-intestinale anafylaxie: anorexia, misselijkheid, braken, diarree.
Neupogen (filgrastim)	G-CSF	Flesje of spuitbuisje van 30 miljoen IE (300 mcg) en 48 miljoen VD (480 mcg)	Hoffman LaRoche, Zwitserland	CCC: arteriële hypotensie, hartritmestoornissen, hartfalen, pericarditis. CZS: koorts, cerebrovasculair accident, verwardheid, toevallen, verhoogde intracraniale druk.
Leukomax (molgramosgym)	G-CSF	Flesje met 150, 300, 400 mcg werkzame stof	Schering-Plough, VS	Reacties op de injectieplaats (bij subcutane toediening). Vergroting van parenchymateuze organen, oedeem (bij gebruik van GM-CSF in hoge doses)

• Androgenen

Ze worden niet afzonderlijk gebruikt, maar zijn gedeeltelijk effectief in combinatie met ALG.

• Symptomatische therapie

Omvat het voorschrijven van hemocomponent- (vervangings-)therapie, antibacteriële therapie, symptomatische hemostatische therapie en desferal voor patiënten met aplastische anemie.

• Hemocomponenttherapie

Het wordt gebruikt voor de behandeling van bloedarmoede en hemorragische syndromen. Er worden gewassen (EMOLT) of ontdooide erytrocyten, tromboconcentraat en vers ingevroren plasma gebruikt.

Momenteel is hemotherapie bij patiënten met aplastische anemie gebaseerd op de volgende principes:

• weigering om bloed uit bloedbanken te gebruiken;
• strikt gedifferentieerde indicaties voor het gebruik van bloedcomponenten;
• gebruik van effectieve doses bloedcomponenten;
• maximale naleving van de immunologische compatibiliteit van donor- en ontvangerbloed;
• het gebruik van componenten die voornamelijk afkomstig zijn van donoren die verwant zijn van de patiënt;
• naleving van de bepaling ‘één donor – één ontvanger’.

Gewassen of ontdooide rode bloedcellen worden gebruikt voor de behandeling van anemisch syndroom. Ze worden gekenmerkt door een laag gehalte aan leukocyten, plasma-eiwitantigenen, antilichamen, natriumcitraat en bloedplaatjes, wat het risico op complicaties na transfusie aanzienlijk vermindert. De toedieningsfrequentie hangt af van de toestand van de patiënt en de ernst van de anemie. Om ernstig anemisch syndroom (hemoglobinegehalte lager dan 60 g/l, rode bloedcellengehalte lager dan 2,0 x 1012 ^/ l) te verlichten, worden gewassen of ontdooide rode bloedcellen dagelijks getransfundeerd met een snelheid van 10 ml/kg lichaamsgewicht. Vervolgens, bij verbetering van het aantal rode bloedcellen, worden tweemaal per week transfusies uitgevoerd om het hemoglobinegehalte in het bloed op ten minste 90 g/l te houden, wat voldoende is om weefselhypoxie te elimineren.

Transfusies met bloedplaatjesconcentraten zijn geïndiceerd voor:

• bloedplaatjesaantal < 5,0 x 10 ⁹ /l, ongeacht de aanwezigheid of afwezigheid van bloedingen;
• bloedplaatjesaantal 5-10 x 10 ⁹ /l zelfs bij minimale bloedingen en/of hyperthermie van 38 ^o C of meer;
• bloedplaatjesaantal 20 x 10 ⁹, l met spontane bloeding;
• bloedplaatjesaantal < 30 x 10 ⁹ /l met uitgesproken bloedingsverschijnselen (bloedingen uit de slijmvliezen van mond, neus, genitaliën; lokale viscerale - gastro-intestinale tractus, urogenitale stelsel en hersenbloedingen);
• bloedplaatjesaantal 20-50 x 10 ⁹ /l of minder bij kinderen vóór puncties (sternaal, lumbaal en andere), katheterisatie van grote veneuze stammen en andere traumatische procedures;
• een scherpe daling van het aantal bloedplaatjes met meer dan 50 x 10 ⁹ /l in 24 uur of 2,5 x 10 ⁹ /l in 1 uur, ongeacht de aan- of afwezigheid van bloedingen.

Voor transfusies wordt per 10 kg lichaamsgewicht van het kind 1 dosis bloedplaatjesconcentraat van 0,5-0,7 x 10 ^{9 cellen, verkregen uit 500 ml bewaard bloed, gebruikt of 4 doses per 1 m2} lichaamsoppervlak van het kind.

Bij transfusie van bloedplaatjesconcentraten is het belangrijk om de therapeutische effectiviteit te controleren: verlichting van het hemorragisch syndroom, bepaling van het aantal bloedplaatjes in het perifere bloed.

De belangrijkste indicaties voor transfusie van vers bevroren plasma bij patiënten met aplastische anemie zijn bloedingscomplicaties veroorzaakt door een tekort aan bloedstollingsfactoren, waargenomen bij het DIC-syndroom, en leverfunctiestoornissen.

• Antibacteriële therapie

Het wordt voorgeschreven om opkomende infectieuze complicaties te verlichten. Het risico op infectie neemt aanzienlijk toe bij een neutrofielenaantal lager dan 0,5 x 10 ⁹ /l en is direct afhankelijk van de duur van de neutropenie. Bij ernstige neutropenie kunnen de tekenen van infectie vaag zijn, dus kunnen profylactische antibiotica aan dergelijke patiënten worden voorgeschreven. Absolute indicaties voor antibacteriële therapie bij een patiënt met aplastische anemie en neutropenie van 0,5 x 10 ⁹ /l zijn het ontwikkelen van koorts tot 38 ^° C, wat moet worden beschouwd als een manifestatie van infectie. Tijdens een lichamelijk onderzoek is het noodzakelijk om de bron van de infectie te proberen vast te stellen, met speciale aandacht voor de plaats van inbrenging van de veneuze katheter, de bijholten, de mondholte en het anorectale gebied. Vóór aanvang van de behandeling zijn bloedkweken uit een perifere ader (van twee verschillende plaatsen), urine, ontlasting, sputum, een uitstrijkje van keel en neus, evenals kweken van materiaal van mogelijke infectiehaarden verplicht; er wordt een röntgenfoto van de borstkas gemaakt. Empirische antibiotische behandeling start direct na het verzamelen van het materiaal voor kweek. Indien de bron van de infectie niet kan worden geïdentificeerd, worden breedspectrumantibiotica voorgeschreven die effectief zijn tegen gramnegatieve staafjes en grampositieve kokken. Gecombineerde therapie wordt voorgeschreven met aminoglycosiden van de derde generatie: amikacine, tobramycine, sisomicine, netilmicine en cefalosporinen van de derde generatie: cefotaxim (claforan), ceftriaxon (rocefine), ceftazidim (fortaz, tazidim, tazicef), ceftizoxim (cefisox, epocilline), enz. of ureidopenicillineamine: azlocilline, mezlocilline, piperacilline. Monotherapie met cefalosporinen van de derde generatie of carbapenems is mogelijk: tienam, imipenem, meropinem. Na ontvangst van de kweekresultaten of indien de behandeling niet effectief is, kan het nodig zijn het antibioticaregime te wijzigen. Als de koorts langer dan 72 uur aanhoudt, worden antischimmelmiddelen voorgeschreven (amfotrecine B 0,5-1 mg/kg/dag). Nadat de infectie is gestopt, wordt de antibioticabehandeling voortgezet totdat het neutrofielenaantal hoger is dan 0,5x10 ⁹ /l.

Om infectie bij patiënten met aplastische anemie met neutropenie te voorkomen, is het noodzakelijk om de patiënt in een aparte kamer te leggen, de kamer te kwartsen, dagelijks het linnengoed te verschonen, de keel te spoelen en selectieve decontaminatie van de darm uit te voeren.

• Symptomatische hemostatische therapie

Omvat de toediening van adroxon, dicinnon, epsilon-aminocapronzuur in aan de leeftijd aangepaste doses; het gebruik van lokale hemostatische middelen (hemostatische spons, trombine).

• Chelatietherapie

Het wordt voorgeschreven om de symptomen van hemosiderose te verminderen die zich ontwikkelen bij patiënten met aplastische anemie. Desferal (deferoxamine) bindt en verwijdert driewaardig ijzer uit weefsels met de urine. Het geneesmiddel splitst ijzer af van ferritine, hemosiderine en transferrine en onttrekt het niet aan heemverbindingen. Indicaties voor het voorschrijven van desferal zijn verhoogde ferritinewaarden > 1000 ng/ml en een positieve uitslag van de desferaltest (verhoogde ijzeruitscheiding met de urine). Desferal wordt voorgeschreven in een dosering van 20 mg/kg/dag intraveneus via infuus, dagelijks gedurende 30 dagen. Na een pauze van vier weken worden de behandelkuren herhaald.

• Splenectomie

Vroeger werd splenectomie vaak toegepast als "wanhoopstherapie", maar tegenwoordig heeft het geen zelfstandige waarde meer; het is een ondersteunende behandelmethode. Het wordt praktisch niet gebruikt bij erfelijke aplastische anemie. Indicaties voor splenectomie bij patiënten met verworven aplastische anemie kunnen diepe refractaire trombocytopenie, ernstig hemorragisch syndroom en de noodzaak van frequente bloedplaatjestransfusies, hypersplenisme zijn.

Om de resultaten van de behandeling van patiënten met aplastische anemie te evalueren, worden de volgende criteria gebruikt om de aanwezigheid van remissie te karakteriseren.

1. Volledige klinische en hematologische remissie.
   • Afwezigheid van klinische symptomen van de ziekte en manifestaties van het hemorragisch syndroom.
   • Het hemoglobinegehalte in het bloed bedraagt meer dan 110 g/l.
   • Granulocytengehalte is meer dan 2 x 10 ⁹ /l.
   • Het aantal bloedplaatjes is meer dan 100 x 10 ⁹ /l.
   • Hematocrietwaarde is hoger dan 0,35.
   • Geen risico op infectieuze complicaties.
2. Gedeeltelijke klinische en hematologische remissie.
   • Afwezigheid van klinische symptomen van de ziekte en manifestaties van het hemorragisch syndroom.
   • Het hemoglobinegehalte in het bloed bedraagt meer dan 80 g/l.
   • Granulocytengehalte is meer dan 0,5 x 10 ⁹ /l.
   • Het bloedplaatjesaantal is meer dan 20 x 10 ⁹ /l.
   • Afwezigheid van infectieuze complicaties.
   • Patiënten zijn niet afhankelijk van transfusies van bloedcomponenten.
3. Klinische en hematologische verbetering.
   • Perifere bloedparameters maken poliklinische behandeling van patiënten mogelijk.
   • Afwezigheid van uitgesproken bloedingsverschijnselen.
   • Granulocytengehalte is meer dan 0,5 x 10 ⁹ /l.
   • Het bloedplaatjesaantal is meer dan 20 x 10 ⁹ /l.
   • De behoefte aan hemocomponenttherapie blijft bestaan.
4. Geen effect.

Progressie van klinische en hematologische symptomen, toename van bloedingsverschijnselen, optreden van infectieuze complicaties.

Ambulante observatie

De poliklinische monitoring van patiënten met aplastische anemie in het remissiestadium wordt uitgevoerd door een hematoloog.

• Klinische bloedtest eens per 10 dagen.
• Permanente medische vrijstelling van vaccinaties.
• Vrijstelling van de lessen lichamelijke opvoeding.
• Schoolklassen zijn toegestaan, maar afhankelijk van de omstandigheden zijn ook individuele lessen en thuislessen mogelijk.
• De volgende medicijnen zijn gecontra-indiceerd: chlooramfenicol, salicylaten en andere niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen, plaatjesaggregatieremmers (curantil, enz.); FTL is gecontra-indiceerd.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]