Leverfibrose: oorzaken, symptomen, diagnose, behandeling

Leverfibrose is de ophoping van bindweefsel in de lever als reactie op hepatocellulaire schade van welke aard dan ook. Fibrose is het gevolg van overmatige vorming of abnormale afbraak van de extracellulaire matrix. Fibrose zelf is asymptomatisch, maar kan leiden tot portale hypertensie of cirrose. De diagnose wordt gesteld op basis van een leverbiopsie. De behandeling bestaat, indien mogelijk, uit het wegnemen van de onderliggende oorzaak. De therapie is gericht op het terugdraaien van fibrose en wordt momenteel onderzocht.

Activering van perivasculaire stellaatcellen in de lever (Ito-cellen, vetopslagcellen) veroorzaakt fibrose. Deze en aangrenzende cellen prolifereren tot contractiele cellen, myofibroblasten genaamd. Deze cellen breken de normale matrix af en stimuleren, mede door veranderingen in de metalloproteïnase-enzymen die het metabolisme van de collageenmatrix reguleren, de overmatige vorming van defecte matrix. Kupffer-cellen (residente macrofagen), die

Ziekten en medicijnen die leverfibrose veroorzaken

Ziekten met directe leverschade

• Enkele erfelijke ziekten en aangeboren stofwisselingsziekten
• α1-antitrypsinedeficiëntie
• Ziekte van Wilson (overmatige koperophoping)
• fructosemie
• Galactosemie
• Glycogeenstapelingsziekten (vooral type III, IV, VI, IX en X)
• IJzerstapelingssyndromen (hemochromatose)
• Stoornissen in de lipidenstofwisseling (bijv. de ziekte van Gaucher)
• Peroxisomale ziekten (Zellweger-syndroom) Tyrosinose
• Congenitale leverfibrose
• Infecties Bacteriële (bv. brucellose)
• Parasitair (bijvoorbeeld echinokokkose)
• Viraal (bijv. chronische hepatitis B of C)

Aandoeningen die de bloedstroom in de lever beïnvloeden

• Budd-Chiari-syndroom
• Hartfalen
• Occlusieve ziekten van de leveraderen
• Trombose van de poortader

Geneesmiddelen en chemicaliën

• Alcohol
• Amiodaron
• Chloorpromazine
• Isoniazide
• Methotrexaat
• Methyldopa
• Oxyfenisatine
• Tolbutamide
• Toxines (bijv. ijzer, koperzouten)

Beschadigde hepatocyten, bloedplaatjes en geaggregeerde leukocyten geven verschillende reactieve zuurstofsoorten _en ontstekingsmediatoren af (bijvoorbeeld bloedplaatjesafgeleide groeifactor, getransformeerde groeifactoren en bindweefselgroeifactor), waardoor fibrose wordt versneld.

Door endotheline-1 gestimuleerde myofibroblasten dragen ook bij aan de toename van de weerstand van de poortader, wat de dichtheid van de veranderde matrix vergroot. Vezelstrengen scheiden de afferente takken van de poortader en de vaten van de efferente leveraderen bij de samenvloeiing, waardoor hepatocyten worden omzeild en hun bloedtoevoer wordt beperkt. Fibrose draagt dus bij aan zowel ischemie van de hepatocyten (en hepatocellulaire disfunctie) als aan de ontwikkeling van portale hypertensie. De betekenis van elk proces hangt af van de aard van de leverlaesie. Congenitale leverfibrose treft bijvoorbeeld de takken van de poortader, waardoor het parenchym grotendeels gespaard blijft. Als gevolg hiervan ontwikkelt zich portale hypertensie met behoud van hepatocellulaire functie.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Symptomen van leverfibrose

Leverfibrose zelf geeft geen symptomen. Symptomen kunnen optreden bij de ontwikkeling van secundaire veranderingen of portale hypertensie. Portale hypertensie is echter vaak asymptomatisch totdat er levercirrose ontstaat.

Een leverbiopsie is de enige methode om leverfibrose te diagnosticeren en te verifiëren. Vaak wordt de diagnose gesteld na een leverbiopsie die voor andere indicaties is uitgevoerd. Speciale kleuringen (bijvoorbeeld anilineblauw, trichroom, zilverkleuring) kunnen in eerste instantie fibreus weefsel zichtbaar maken.

Behandeling van leverfibrose

Omdat fibrose een teken is van leverschade, richt de behandeling zich meestal op de onderliggende oorzaak. Behandelingen die gericht zijn op het terugdraaien van fibrose zelf worden onderzocht en richten zich op de volgende gebieden:

1. het verminderen van ontstekingen (bijv. ursodeoxycholzuur, glucocorticoïden),
2. remming van de activering van leverstercellen (bijv. alfa-interferon, vitamine E als antioxidant, peroxisome proliferator-activated receptor [PPAR]-ligand, bijv. thiazolidinedione),
3. remming van de collageensynthese of het collageenmetabolisme (bijv. penicillamine, colchicines, glucocorticoïden),
4. onderdrukking van de contractie van stervormige cellen (bijvoorbeeld door endotheline-antagonisten of stikstofoxidedonoren) en
5. verhoogde afbraak van de extracellulaire matrix (bijvoorbeeld het gebruik van verschillende experimentele medicijnen die afbraak van de extracellulaire matrix veroorzaken door inwerking op de transformerende groeifactor β of matrixmetalloproteïnasen).

Helaas zijn veel medicijnen bij langdurig gebruik behoorlijk schadelijk (bijvoorbeeld glucocorticoïden, penicillamine) of hebben ze geen bewezen effectiviteit (bijvoorbeeld colchicine). Complexe antisclerotische therapie is mogelijk het meest effectief.