Farmorubicine

Een semisynthetische analoog van doxorubicine, verkregen door epimerisatie van het molecuul, een cytostaticum met antibacteriële werking, wordt gebruikt voor de behandeling van maligne neoplasmata van verschillende oorsprong en lokalisaties. Het actieve bestanddeel (epicyclinehydrochloride) behoort tot de anthracyclinegroep. Zoals alle geneesmiddelen die gebruikt worden om tumorgroei te stoppen, heeft het cytotoxische eigenschappen en vereist het zorgvuldige controle van de behandeling door een ervaren oncoloog.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Indicaties Farmorubicine

Intraveneus bij kwaadaardige gezwellen:

• gelokaliseerd in het gezicht en de hals;
• borst, longen, eierstokken en prostaat;
• lymfe en bloed - lymfogranulomatose, leukemie, lymfoom en myeloom;
• zachte weefsels en botten – melanoom en sarcomen;
• organen die betrokken zijn bij het spijsverteringsproces: slokdarm, maag, dikke darm, alvleesklier.

Intra-arterieel - kwaadaardige neoplasma van de lever (hepatocellulair carcinoom).

Instillaties zijn niet-invasieve kwaadaardige (in situ) neoplasmata van de blaas.

[ 5 ]

Vrijgaveformulier

Het wordt geproduceerd in de vorm van een rood gevriesdroogd poeder of een dichte poreuze massa, verpakt in transparante glazen injectieflacons met 0,01 of 0,05 g van het actieve bestanddeel (epirubicinehydrochloride), met een oplosmiddel inbegrepen - water voor injectie in ampullen van vijf milliliter.

[ 6 ], [ 7 ]

Farmacodynamiek

Het medicijn voorkomt de deling en ontwikkeling van tumorcellen. Farmorubicine werkt doordat de actieve component zich nestelt tussen twee helices van het DNA-molecuul van een kankercel, waardoor op deze plaats een defect ontstaat en de replicatie ervan wordt verhinderd. Bovendien kan epirubicinehydrochloride de enzymatische activiteit van topoisomerase II remmen, een stof die verschillende DNA-replicatieprocessen katalyseert (gentranscriptie, chromosomale segregatie). De vorming van een sterke verbinding van de actieve component met het DNA van een kankercel verandert de structuur en functies ervan, vermindert de matrixactiviteit en verstoort uiteindelijk de productie van nucleïnezuren, waardoor de proliferatie van kwaadaardige tumorcellen stopt.

De vorming van vrije radicalen tijdens de activering van epirubicine door cellulaire microsomen draagt ook bij aan de dood van kankercellen; op deze plaatsen ontstaan scheidingen (enkele en dubbele) van de DNA-helix. Het toxische effect van anthracyclines op de hartspier gaat echter gepaard met dit vermogen. De cardiotoxiciteit van epirubicine is echter minder uitgesproken dan die van zijn voorganger doxorubicine.

Farmacokinetiek

Het actieve bestanddeel van het geneesmiddel, intraveneus toegediend, dringt snel door in organen en weefsels, zonder de bloed-hersenbarrière te passeren. De binding met serumalbuminen bedraagt 77%, ongeacht het epirubicinegehalte in het bloed. Het metabolisme (oxidatie) vindt plaats in de lever; de verandering in de serumspiegel van epirubicinol (een metaboliet) vindt evenredig plaats met de restdichtheid van de onveranderde werkzame stof. De halfwaardetijd van de werkzame stof in het bloed is ongeveer 40 uur. De verdeling over de weefsels is breed en gelijkmatig, zoals blijkt uit de hoge zuiveringscoëfficiënt (0,9 l/min). Het wordt voornamelijk via de galwegen uitgescheiden; ongeveer 10% verlaat het lichaam via de nieren.

[ 8 ], [ 9 ]

Dosering en toediening

Dit medicijn kan zelfstandig of in combinatie met andere medicijnen worden voorgeschreven die celproliferatieprocessen remmen. De dosering is afhankelijk van het gekozen therapeutische regime, waarbij speciale aanbevelingen in acht moeten worden genomen.

De oplossing wordt als volgt bereid: aan de inhoud van het flesje wordt een oplosmiddel (zoutoplossing of steriel water voor injecties) toegevoegd in een verhouding van 10 mg epirubicine/5 ml oplosmiddel. Vervolgens wordt het flesje geschud totdat de droge stof volledig is opgelost.

Intraveneuze infusies. Voor monotherapie wordt aan volwassen patiënten aanbevolen om het geneesmiddel per cyclus te doseren met een snelheid van 60-90 mg per vierkante meter lichaamsoppervlak. De infusiecyclus wordt uitgevoerd met een frequentie van eenmaal per 21-28 dagen. De voor de cyclus berekende dosis kan worden toegediend als een enkele infusie of in delen worden verdeeld en gedurende twee of drie dagen achter elkaar via een jet- of infuus worden toegediend.

Bij combinatie met geneesmiddelen met een vergelijkbare werking moet de dosering van Farmorubicine dienovereenkomstig worden verlaagd.

Indien het nodig is om grote doses te gebruiken, wordt de medicijnbehoefte per cyclus berekend op 90-120 mg per vierkante meter lichaamsoppervlak en wordt dit in één keer toegediend, met een interval van drie tot vier weken tussen de infusen.

Herhaalde infusen met Farmorubicine worden alleen uitgevoerd als er geen symptomen zijn die wijzen op een toxisch effect van de voorgaande kuur, waarbij speciale aandacht wordt besteed aan de normalisatie van het bloedbeeld en het verdwijnen van dyspeptische stoornissen.

Bij patiënten met nierfunctiestoornissen, met plasmacreatininewaarden hoger dan 5 mg/dl, wordt de dosering van het geneesmiddel verlaagd.

Bij patiënten met leverfunctiestoornissen met een serumbilirubinedichtheid van 1,2 tot 3,0 mg/dl en/of een AST-waarde die twee tot vier keer hoger is dan de bovengrens van de norm, wordt de infusiedosis per cyclus gehalveerd ten opzichte van de standaarddosis; bij een bilirubinewaarde van meer dan 3,0 mg/dl of een AST-waarde van meer dan vier keer hoger dan de bovengrens van de norm, dient de infusiedosis per cyclus 1/4 van de standaarddosis te bedragen.

Bij personen met een voorgeschiedenis van behandeling met cytostatica in hoge doseringen en met tumorinfiltratie van het beenmerg, wordt aanbevolen de dosering te verlagen of het tijdsinterval tussen de cycli te verlengen.

De dosering van het geneesmiddel voor de eerste behandeling van oudere patiënten wordt volgens de algemene normen uitgevoerd.

De kans op trombusvorming en onbedoelde penetratie van het geneesmiddel in nabijgelegen weefsels kan worden verkleind door het middel in de infuusslang te injecteren tijdens druppelinfusie van oplossingen - dextrose (5%) of fysiologische oplossingen. De duur van de procedure is afhankelijk van de dosering van farmorubicine en het volume van de geïnfundeerde oplossing en varieert van drie minuten tot een derde uur.

Intravesicale infusies. Therapeutische regimes voor de behandeling van niet-invasieve blaastumoren omvatten acht wekelijkse intravesicale infusies met farmorubicine. Hiervoor worden flacons van 50 mg gebruikt, waarvan de inhoud wordt opgelost in 25-50 ml zoutoplossing. Symptomen van lokale intoxicatie manifesteren zich door chemische cystitis, met als tekenen het uitblijven, vertraagd of juist frequent en overvloedig urineren, nachtelijke enuresis of frequente aandrang tot urineren 's nachts. Dit alles kan gepaard gaan met pijn, een branderig gevoel en ander ongemak boven de schaamstreek, microscopische of macroscopische hematurie. De aanwezigheid van symptomen van intoxicatie met farmorubicine dient een verlaging van de dosering tot 30 mg te rechtvaardigen.

Als de maligniteit van de neoplasma niet is vastgesteld (in situ) en de patiënt het medicijn goed verdraagt, kan de dosering worden verhoogd tot 80 mg.

Om herhaling te voorkomen, krijgen patiënten bij wie een oppervlakkige blaastumor via de urinebuis is verwijderd doorgaans vier intravesicale infusen van 50 mg epirubicine (één per week), gevolgd door maandelijkse soortgelijke behandelingen gedurende de rest van het jaar (in totaal 11 behandelingen).

Het medicijn wordt via een katheter in de blaas geïnjecteerd. Vóór de procedure moet u proberen een halve dag niets te drinken om te voorkomen dat de geïnjecteerde oplossing met urine wordt verdund. De vloeistof blijft 60 minuten inwerken. Gedurende deze tijd draait de patiënt regelmatig heen en weer, zodat de oplossing alle delen van het slijmvlies gelijkmatig reinigt. Na de procedure moet de patiënt plassen.

Introductie in de hoofdleverarterie. Het doel van deze methode is om het geneesmiddel intensief direct op de plaats van de kankertumor te laten werken en tegelijkertijd het systemische toxische effect te verminderen. Dit type infusie wordt aanbevolen voor de diagnose van primaire hepatocellulaire maligniteit. Voor deze procedure bedraagt de dosering epirubicine per cyclus 60-90 mg per vierkante meter lichaamsoppervlak van de patiënt, met een interval tussen de infusies van drie weken tot drie maanden. Een dosering van 40-60 mg per vierkante meter is mogelijk; de procedures worden om de vier weken uitgevoerd om het algemene toxische effect te garanderen en tegelijkertijd te verminderen.

[ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

Gebruik Farmorubicine tijdens zwangerschap

Dit geneesmiddel mag alleen worden voorgeschreven aan een zwangere vrouw voor vitale indicaties. Laboratoriumonderzoek bij dieren houdt rekening met een mogelijk teratogene werking op de foetus. Er zijn geen studies uitgevoerd met deze categorie patiënten. Als het nodig is om een kuur met Farmorubicine voor te schrijven tijdens de zwangerschap of als er tijdens de behandeling een zwangerschap wordt vastgesteld, moet de vrouw daarom worden geïnformeerd over de mogelijke negatieve gevolgen voor de ontwikkeling van de foetus.

Patiënten in de vruchtbare leeftijd moet dringend worden geadviseerd om betrouwbare anticonceptie te gebruiken tijdens de behandeling met dit geneesmiddel.

Behandeling met farmarubicine kan leiden tot het uitblijven van de menstruatie bij vrouwen en een vroege menopauze.

Er is geen onderzoek gedaan naar de penetratie van epirubicinehydrochloride in de moedermelk, maar het is bekend dat geneesmiddelen uit deze serie in moedermelk worden aangetroffen. Om de negatieve effecten van het geneesmiddel op de zuigeling te voorkomen, wordt daarom de borstvoeding onderbroken voordat de behandeling met Farmarubicine wordt gestart.

Het gebruik van dit medicijn kan leiden tot chromosomale afwijkingen in mannelijke voortplantingscellen (spermatozoa). Mannen moeten daarom betrouwbare bescherming gebruiken tijdens de behandeling. Indien nodig moeten ze hun sperma doneren voor opslag vóór de start van de behandeling, aangezien de behandeling met farmorubicine onomkeerbare onvruchtbaarheid tot gevolg kan hebben.

Contra

Algemeen: Bekende allergie voor anthracyclines en antracendionen. Zwangerschap en borstvoeding.

Voor intraveneuze infusen:

• een aanzienlijke daling van het aantal leukocyten en bloedplaatjes in het bloed (myelosuppressie);
• ernstige vormen van organische hart- en nierletsels en functionele stoornissen;
• hartritmestoornissen;
• voorgeschiedenis van recent myocardinfarct;
• recente behandeling met hoge doseringen geneesmiddelen die behoren tot de anthracycline- of antracendiongroep.

Voor intravesicale infusie:

• neoplasmata die in de bekleding van de blaas zijn gegroeid;
• infectie- en ontstekingsziekten van de urinewegorganen.

Bijwerkingen Farmorubicine

Hematopoësestoornissen: een daling van de kwantitatieve indicatoren van bloedcellen - leukocyten, bloedplaatjes, hemoglobine, neutrofielen (meestal tijdelijk en reversibel, het minimum wordt tien of twee weken na toediening van Farmarubicin waargenomen; tegen het einde van de derde week is de indicator weer normaal).

Manifestaties van toxiciteit voor de hartspier:

• acuut (vroeg) manifesteert zich in een verhoogde hartslag en hartritme; deze symptomen kunnen gepaard gaan met niet-specifieke veranderingen in het elektrocardiogram in het ST-segment en de T-golf; er kan een trage pols, bundeltakblok of atrioventriculair blok worden waargenomen (deze symptomen voorspellen gewoonlijk niet de ontwikkeling van vertraagde, ernstigere manifestaties van cardiotoxiciteit, hebben geen klinische betekenis en zijn geen reden om de behandeling te staken);
• vertraagd of laat manifesteert zich als een afname van het systolische bloedvolume tijdens samentrekking van de linker hartkamer; ontsteking van het pericardium of myocardium is mogelijk; trombo-embolie, inclusief longslagader, wat kan leiden tot de dood van de patiënt; deze tekenen kunnen onafhankelijk optreden of gepaard gaan met symptomen van congestief hartfalen (kortademigheid, galopritme, oedeem van de longen of onderste ledematen, vergroting van het hart en de lever, verminderde urineproductie, buikwaterzucht, exsudatieve pleuritis) - de ernstigste bijwerking van het innemen van Farmorubicine, waardoor het vereiste volume van de dosis voor geneesmiddelaccumulatie wordt beperkt.

Spijsverteringsstoornissen: verlies van eetlust, ontsteking van het tandvlees, hyperpigmentatie van het mondslijmvlies, misselijkheid, braken, colitis, diarree, ontsteking van de slokdarm, buikpijn (snijdend en brandend), erosieve gastropathie, gastroduodenale bloedingen.

Levertesten: verhoogde ALT- en AST-waarden, evenals bilirubineconcentratie.

Urinewegaandoeningen: rode urine wordt waargenomen in de eerste twee dagen na toediening van het medicijn; overtollig urinezuur in de urine.

Ogen: ontsteking van het buitenste oogschild en/of het hoornvlies.

Endocriene stoornissen: opvliegers, uitblijven van de menstruatie, die in de regel na het einde van de behandeling terugkeert, maar er is een risico op vroegtijdige menopauze; verminderd volume van het ejaculaat, afwezigheid van sperma daarin (soms kunnen deze indicatoren vrij lang na de behandeling terugkeren).

Huid: haaruitval, urticaria, jeuk, hyperemie, verhoogde pigmentatie van de huid, sensibilisatie voor ultraviolet licht, fotoallergie.

Algemeen: zwakte, vermoeidheid, asthenische toestand, koorts, koortsachtige toestand, acute lymfatische of myeloïde leukemie, anafylaxie.

Lokale effecten: een strook erythemateuze uitslag kan zichtbaar zijn langs het veneuze bloedvat waarin de oplossing is geïnjecteerd; na verloop van tijd kunnen zich in hetzelfde bloedvat ontstekingen, sclerotische veranderingen of trombi ontwikkelen (vooral na herhaalde infusie). Als farmorubicine voorbij de veneuze bloedstroom komt en uit de ader op de huid terechtkomt, is de kans groot dat er een lokale reactie van de aangetaste weefsels ontstaat, tot en met necrotische veranderingen.

Het inbrengen van het geneesmiddel in de slagader gaat gepaard met negatieve gevolgen in de vorm van algemene intoxicatie en bovendien ulceratie van de slijmvliezen van het spijsverteringskanaal (maag en twaalfvingerige darm), vermoedelijk als gevolg van terugstroming in de maagarterie en/of scleroserende ontsteking van de galwegen, wat zich manifesteert door vernauwingen.

[ 10 ]

Overdose

Ernstige myelosuppressieve symptomen, voornamelijk een sterke daling van de kwantitatieve indices van leukocyten en bloedplaatjes; ontstekings-erosieve laesies in het gehele spijsverteringskanaal van de mondholte tot de darmen; acute manifestaties van toxische effecten op de hartspier.

De therapeutische maatregelen worden afgestemd op de symptomen die zich hebben voorgedaan (het tegengif voor farmorubicine is niet bekend).

[ 14 ]

Interacties met andere geneesmiddelen

Combinatie met andere geneesmiddelen die de celproliferatie remmen, versterkt hun wederzijdse werking en vergroot de geneesmiddelintoxicatie, met name wat betreft de manifestatie van myelosuppressie en mucositis.

Bij een combinatie met geneesmiddelen die giftig zijn voor de hartspier, of met calciumantagonisten, is een zorgvuldige controle van de hartfunctie gedurende de gehele behandeling noodzakelijk.

Het gelijktijdig gebruik met cimetidine wordt afgeraden, aangezien deze combinatie de eliminatiesnelheid van farmorubicine uit het lichaam vermindert.

Dit geneesmiddel mag niet gemengd worden met andere geneesmiddelen of met alkalische oplossingen (om hydrolyse van het werkzame bestanddeel te voorkomen).

[ 15 ]

Opslag condities

Er zijn geen speciale bewaarcondities vereist. De bereide oplossing kan maximaal twee dagen op een koele (4-10 °C) en donkere plaats of maximaal één dag bij kamertemperatuur worden bewaard.

[ 16 ]

Houdbaarheid

De houdbaarheidsdatum staat vermeld op de verpakking (maximaal 4 jaar).

[ 17 ]