Alcoholische leverziekte

Alcoholische leverschade (alcoholische leverziekte) - diverse aandoeningen van de structuur en het functionele vermogen van de lever, veroorzaakt door het langdurig en systematisch consumeren van alcoholische dranken.

Alcohol veroorzaakt verschillende vormen van leverschade, variërend van leververvetting tot alcoholische hepatitis (vaak beschouwd als een tussenstadium) en cirrose.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Epidemiologie

In de meeste westerse landen is de alcoholconsumptie hoog. In de Verenigde Staten wordt de jaarlijkse alcoholconsumptie per hoofd van de bevolking geschat op 10 liter pure ethanol; 15 miljoen mensen misbruiken of zijn afhankelijk van alcohol. De man-vrouwverhouding is 11:4.

In sommige landen bedraagt het aandeel alcoholische letsels in de totale structuur van leverziekten 30-40%.

Niet alle mensen die alcohol misbruiken, ontwikkelen leverschade; autopsiegegevens tonen aan dat levercirrose onder alcoholisten ongeveer 10-15% van de bevolking treft. Het is niet bekend wat de schijnbare aanleg voor alcoholische cirrose veroorzaakt die bij sommige mensen bestaat.

[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

Oorzaken alcoholische leverziekte

De belangrijkste etiologische factoren bij de ontwikkeling van alcoholische leverziekte zijn de hoeveelheid alcohol die wordt geconsumeerd, de duur van het alcoholmisbruik (meestal meer dan 8 jaar), voeding en genetische en metabolische kenmerken. Bij vatbare personen is er een lineair verband tussen de hoeveelheid en de duur van alcoholgebruik en het ontstaan van de ziekte. Zo kan een kleine hoeveelheid alcohol (20 gram voor vrouwen en 60 gram voor mannen) die gedurende meerdere jaren dagelijks wordt geconsumeerd, ernstige leverschade veroorzaken.

Het consumeren van meer dan 60 gram per dag gedurende 2-4 weken leidt tot leververvetting, zelfs bij gezonde mannen; het drinken van 80 gram per dag kan leiden tot alcoholische hepatitis en 160 gram per dag gedurende 10 jaar kan leiden tot levercirrose. Het alcoholpercentage wordt geschat door het volume van de drank (in ml) te vermenigvuldigen met het alcoholpercentage. Zo bevat 40 ml van een drankje van 40 proof ongeveer 16 ml pure alcohol (40% alcoholische drank). Elke milliliter alcohol bevat ongeveer 0,79 gram. Hoewel de alcoholpercentages kunnen variëren, bedraagt het alcoholpercentage ongeveer 2-7% voor de meeste bieren en 10-15% voor de meeste wijnen.

Slechts 10-20% van de alcoholafhankelijke patiënten ontwikkelt levercirrose. Vrouwen zijn vatbaarder dan mannen (zelfs gezien hun kleinere lichaamsgrootte), waarschijnlijk omdat vrouwen lagere niveaus van alcoholdehydrogenase in hun maagslijmvlies hebben, wat de hoeveelheid alcoholoxidatie tijdens de eerste passage vermindert.

Alcoholische leverziekte komt vaak voor in families met genetische predisponerende factoren (bijv. een tekort aan cytoplasmatische enzymen die alcohol afbreken). Ondervoeding, met name een gebrek aan energieproducerende eiwitten, verhoogt de vatbaarheid voor de ziekte. Andere risicofactoren zijn een dieet rijk aan onverzadigde vetten, ijzerafzetting in de lever en een co-infectie met het hepatitis C-virus.

De ernst van de manifestaties en de frequentie van alcoholische leverschade hangen af van de hoeveelheid en duur van de alcoholconsumptie. Er bestaan verschillende standpunten over de kwantitatieve grenzen van veilige en risicovolle alcoholconsumptiezones.

In 1793 rapporteerde Matthew Bailey een verband tussen levercirrose en alcoholgebruik. De afgelopen twintig jaar is alcoholgebruik gecorreleerd met het sterftecijfer door cirrose. In de Verenigde Staten is cirrose de vierde belangrijkste doodsoorzaak bij volwassen mannen. De prevalentie van alcoholische leveraandoeningen is grotendeels afhankelijk van religieuze en andere tradities, evenals van de verhouding tussen de alcoholkosten en de inkomsten: hoe lager de alcoholprijs, hoe meer de lagere sociaaleconomische groepen erdoor worden getroffen.

De alcoholconsumptie is in bijna alle landen toegenomen. In Frankrijk is de alcoholconsumptie echter de afgelopen twintig jaar afgenomen, waarschijnlijk door de anti-alcoholpropaganda van de overheid. In de Verenigde Staten is de alcoholconsumptie, met name de consumptie van sterke drank, ook afgenomen, waarschijnlijk door veranderingen in levensstijl.

[ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]

Risicofactoren

De gemiddelde dagelijkse alcoholconsumptie bij een grote groep mannen met alcoholische cirrose bedroeg 160 gram per dag gedurende 8 jaar. Alcoholische hepatitis, een precipitaire laesie, werd aangetroffen bij 40% van degenen die minder dan 160 gram per dag dronken. Voor de meeste mensen is een gevaarlijke dosis alcohol meer dan 80 gram per dag. De duur van het alcoholgebruik speelt een belangrijke rol. Patiënten die gemiddeld minder dan 5 jaar 160 gram per dag dronken, ontwikkelden geen cirrose of alcoholische hepatitis, terwijl 50% van de 50 patiënten die ongeveer 21 jaar lang grote hoeveelheden alcohol consumeerden, cirrose ontwikkelde.

Leverschade is niet afhankelijk van het type alcoholische drank dat wordt geconsumeerd en wordt alleen in verband gebracht met het alcoholgehalte. Niet-alcoholische bestanddelen van de drank zijn over het algemeen niet-hepatotoxisch.

Langdurig dagelijks alcoholgebruik is gevaarlijker dan incidenteel alcoholgebruik, dat de lever de kans geeft zich te herstellen. Vermijd minstens twee dagen per week alcohol.

Alcoholische leverziekte ontwikkelt zich bij mensen met een lage alcoholafhankelijkheid. Deze mensen hebben meestal geen uitgesproken ontwenningsverschijnselen; ze kunnen jarenlang grote hoeveelheden alcohol consumeren en lopen daardoor een verhoogd risico op leverschade.

Grenzen aan veilig alcoholgebruik

Grenzen van de veiligheid Alcoholgebruik		Deskundigengroep
Heren	Vrouwen
38-60 g/dag	16-38 g/dag	Nationale Academie voor Geneeskunde van Frankrijk (1995)
tot 24 g/dag	tot 16 g/dag	Ministerie van Volksgezondheid en Onderwijs (1991) Amerikaanse Raad voor Wetenschap en Gezondheid (1995)
20-40 g/dag (140-280 r/week)	tot 20 g/dag (tot 140 g/week)	WHO (Kopenhagen, 1995)

10 gram alcohol komt overeen met 25 ml wodka, 100 ml wijn of 200 ml bier.

Giftige en weinig giftige doses alcohol voor de lever

Doses	Hoeveelheid alcohol/wodka	Tijdsperiode
Relatief veilige doses	210 ml alcohol (530 ml wodka) of 30 ml alcohol (76 ml wodka)	Week Dag
Gevaarlijke doses	80-160 ml alcohol (200-400 ml wodka)	Dag
Zeer gevaarlijke doses	Meer dan 160 ml alcohol (meer dan 400 ml wodka)	Dag

Let op: De doseringen gelden voor mannen, de doseringen voor vrouwen bedragen 2/3 van de gegeven doseringen.

[ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ]

Vloer

Er is momenteel een toename van alcoholisme onder vrouwen. Dit komt door een tolerantere houding van de maatschappij ten opzichte van het gebruik van alcoholische dranken en de grotere beschikbaarheid ervan. Vrouwen worden minder vaak verdacht van alcoholisme; ze melden zich pas in een later stadium van de ziekte bij de dokter, zijn gevoeliger voor leverschade en hebben een grotere kans op terugval na behandeling. Het hogere alcoholpercentage in het bloed na het consumeren van een standaarddosis bij vrouwen kan te wijten zijn aan een kleiner alcoholvolume. Tegen de achtergrond van alcoholische hepatitis ontwikkelen ze vaker levercirrose, zelfs als ze stoppen met alcohol drinken.

Bovendien hebben vrouwen verlaagde niveaus van alcoholdehydrogenase (AlkDG), een stof die betrokken is bij de alcoholstofwisseling, in het maagslijmvlies.

[ 17 ], [ 18 ]

Genetica

Alcoholgebruik is erfelijk, maar er is geen genetische marker gevonden die verband houdt met vatbaarheid voor alcoholgerelateerde leveraandoeningen. De snelheid waarmee alcohol wordt geëlimineerd, varieert minstens drie keer per persoon. De incidentie van alcoholisme is hoger bij monozygote dan bij dizygote tweelingen, wat wijst op een erfelijke afwijking.

Modern onderzoek laat ons niet toe om een duidelijke conclusie te trekken over het verband tussen de genen van het major histocompatibility complex en alcoholische leverziekte.

Verschillen in de mate van alcoholeliminatie kunnen te wijten zijn aan genetisch polymorfisme van de enzymsystemen. AlkDH wordt bepaald door vijf verschillende genen op chromosoom 4. Mensen met verschillende AlkDH-iso-enzymen verschillen in de mate van alcoholeliminatie. Polymorfisme van de meest actieve vormen van dit enzym – AlkDH2 en AlkDH3 – kan een beschermend effect hebben, aangezien snelle ophoping van acetaldehyde leidt tot een lagere alcoholtolerantie. Wanneer zo iemand echter alcohol drinkt, wordt er meer acetaldehyde gevormd, wat leidt tot een verhoogd risico op leveraandoeningen.

Daarnaast wordt alcohol gemetaboliseerd door microsomaal cytochroom P450-II-E1. Het gen dat hiervoor codeert, is gekloond en gesequenced, maar de rol van verschillende varianten van dit gen bij de ontwikkeling van alcoholische leverziekte is nog niet onderzocht.

Acetaldehyde wordt door aldehydedehydrogenase (AldDH) omgezet in acetaat. Dit enzym bevindt zich op vier verschillende plaatsen op vier verschillende chromosomen. Het belangrijkste mitochondriale enzym, AldDH2, is verantwoordelijk voor het grootste deel van de oxidatie van de aldehyde. De inactieve vorm van AldDH2 wordt aangetroffen bij 50% van de Chinezen en Japanners, wat verklaart waarom zij de vaak verontrustende "flash"-reactie van acetaldehyde ervaren na het drinken van alcohol. Dit fenomeen weerhoudt Aziaten ervan alcohol te drinken en vermindert hun risico op het ontwikkelen van alcoholische leverziekte. Heterozygoten voor het gen dat codeert voor AldDH2 hebben echter een verstoord acetaldehydemetabolisme en worden beschouwd als een hoog risico op het ontwikkelen van alcoholische leverziekte.

Polymorfismen in genen die coderen voor enzymen die betrokken zijn bij het ontstaan van fibrose, kunnen van belang zijn bij het bepalen van de individuele gevoeligheid voor het stimulerende effect van alcohol op fibrogenese.

Het is waarschijnlijk dat de vatbaarheid voor alcoholische leverziekte niet te wijten is aan één enkel genetisch defect, maar aan de gecombineerde interactie van meerdere genen. Alcoholisme en alcoholische leverziekte zijn polygenetische ziekten.

Voeding

Bij stabiele patiënten met alcoholische levercirrose is er sprake van een afname van het eiwitgehalte, wat samenhangt met de ernst van de leverziekte. De ernst van de ondervoeding bij mensen die alcohol misbruiken, hangt af van hun leefomstandigheden: in een moeilijke sociaaleconomische situatie gaan een afname van de eiwitinname en een daling van de energiewaarde vaak vooraf aan leverschade, terwijl leverschade in een gunstige sociale situatie en met voldoende voeding blijkbaar niet samenhangt met voeding. Tegelijkertijd worden bij dieren soortspecifieke verschillen vastgesteld. Bij ratten die alcohol krijgen, ontwikkelt zich leverschade alleen bij verminderde voeding, terwijl bij bavianen cirrose zelfs ontstaat bij normale voeding. Bij resusapen kan de ontwikkeling van alcoholische leverziekte worden voorkomen door het choline- en eiwitgehalte in de voeding te verhogen. Het is aangetoond dat bij patiënten met gedecompenseerde leverziekte die een volledig dieet krijgen met alcohol in een hoeveelheid die een derde van de dagelijkse caloriebehoefte dekt, de toestand geleidelijk verbetert. Tegelijkertijd verbetert het onthouden van alcohol, maar met een laag eiwitgehalte in de voeding, de leverfunctie niet. Ondervoeding en levertoxiciteit kunnen synergisten zijn.

Alcohol kan de minimale dagelijkse behoefte aan choline, foliumzuur en andere voedingsstoffen verhogen. Voedingstekorten, met name eiwittekorten, leiden tot een verlaagd gehalte aan aminozuren en leverenzymen en kunnen zo bijdragen aan alcoholvergiftiging.

Er wordt aangenomen dat zowel alcohol als slechte voeding een rol spelen bij het ontstaan van hepatotoxische effecten, waarbij alcohol de belangrijkste rol speelt. Het is waarschijnlijk dat het met optimale voeding mogelijk is om een bepaalde hoeveelheid alcohol te consumeren zonder de lever te beschadigen. Het is echter ook mogelijk dat er een drempelwaarde voor de toxische alcoholconcentratie bestaat, waarboven dieetaanpassingen mogelijk geen beschermend effect hebben.

[ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ]

Pathogenese

Alcohol wordt gemakkelijk opgenomen vanuit de maag en dunne darm. Alcohol wordt niet afgezet; meer dan 90% wordt gemetaboliseerd door oxidatie. Het eerste afbraakproduct, aceetaldehyde, ontstaat als resultaat van drie enzymatische reacties: alcoholdehydrogenase (verantwoordelijk voor ongeveer 80% van de stofwisseling), cytochroom P-450 2E1 (CYP2E1) en catalase.

De oxidatie van alcohol in de lever vindt plaats in 2 fasen:

• oxidatie tot acetaldehyde met vrijgave van waterstof;
• oxidatie van acetaldehyde tot azijnzuur, dat vervolgens wordt omgezet in acetylco-enzym A.

Ethanolmetabolisme wordt in hepatocyten uitgevoerd door drie enzymatische systemen.

1. Alcoholdehydrogenasesysteem (ADH). ADH bevindt zich in het cytosol, het vloeibare deel van het cytoplasma van hepatocyten. Met behulp van dit enzym wordt ethanol geoxideerd tot acetaldehyde. Deze reactie vereist de aanwezigheid van nicotinamide-adeninedinucleotide (NAD+). Wanneer ethanol wordt geoxideerd tot acetaldehyde, wordt de waterstof van ethanol overgedragen aan NAD+, dat wordt gereduceerd tot NADH, waardoor het oxidatie-reductiepotentieel van de hepatocyt verandert.
2. Cytochroom P-450-afhankelijk microsomaal systeem (CDMSS). De enzymen van dit systeem bevinden zich in de microsomen van het glad cytoplasmatisch reticulum van hepatocyten. CDMSS metaboliseert ethanol tot acetaldehyde en ontgift drugs. Bij alcoholmisbruik prolifereert het glad cytoplasmatisch reticulum.
3. Het catalasesysteem van het ethanolmetabolisme bevindt zich in de cytoplasmatische peroxisomen en mitochondriën. Met behulp van het enzym NADFH-oxidase wordt in aanwezigheid van NADF-H en zuurstof waterstofperoxide gegenereerd, waarna ethanol met behulp van het waterstofperoxide-H₂O₂- catalasecomplex _{wordtgeoxideerd} tot aceetaldehyde. Bij alcoholmisbruik wordt een toename van het aantal peroxisomen in hepatocyten waargenomen.

Alle bovengenoemde systemen oxideren ethanol aanvankelijk tot acetaldehyde, dat door het mitochondriale enzym acetaldehydedehydrogenase wordt omgezet in acetylco-enzym A. Vervolgens komt acetylco-enzym A in de Krebs-cyclus terecht en wordt het geoxideerd tot CO₂ _en H₂O. Bij lage alcoholconcentraties in het bloed wordt de stofwisseling voornamelijk uitgevoerd door het alcoholdehydrogenasesysteem, en bij hoge concentraties voornamelijk door het MES- en catalasesysteem.

Acetaldehyde wordt door mitochondriale aldehydedehydrogenase omgezet in acetaat. Chronisch alcoholgebruik verhoogt de acetaatvorming. Deze processen leiden tot de vorming van waterstof, wat adenine-nicotinamidedinucleotide (NAD) omzet in de gereduceerde vorm (NADP), waardoor het oxidatie-reductiepotentieel in de lever toeneemt. Dit vervangt vetzuren als energiebron, vermindert de oxidatie van vetzuren en bevordert de ophoping van triglyceriden, wat leidt tot vette hepatosis en hyperlipidemie. Bij een teveel aan waterstof wordt pyruvaat ook omgezet in lactaat, wat de glucosevorming (als gevolg van hypoglykemie) vermindert, wat leidt tot renale acidose, verminderde uitscheiding van urinezuurzouten, hyperurikemie en daarmee de ontwikkeling van jicht.

Alcoholmetabolisme kan ook leiden tot hypermetabolisme in de lever, wat leidt tot hypoxie en schade door de afgifte van vrije radicalen tijdens lipideperoxidatie. Alcohol en slechte voeding veroorzaken tekorten aan antioxidanten zoals glutathion en vitamine A en E, wat leidt tot dergelijke schade.

Ontsteking en fibrose bij alcoholische hepatitis worden grotendeels veroorzaakt door aceetaldehyde. Het bevordert de transformatie van stervormige cellen (Ito) die de bloedkanalen van de lever (sinusoïden) bekleden, tot fibroblasten, die myocontractiele elementen produceren en actief collageen synthetiseren. De sinusoïden vernauwen en raken leeg, waardoor het transport en de bloedstroom worden beperkt. Intestinale endotoxinen, die schade veroorzaken, worden niet langer door de lever ontgift, waardoor de vorming van pro-inflammatoire cytokinen wordt gestimuleerd. Door leukocyten te stimuleren, veroorzaken aceetaldehyde en peroxidatieproducten een nog hogere productie van pro-inflammatoire cytokinen. Er ontstaat een vicieuze cirkel van ontsteking, die eindigt in fibrose en de dood van hepatocyten.

Vet wordt afgezet door hepatocyten als gevolg van een verstoorde afzetting in het perifere vetweefsel, een verhoogde synthese van triglyceriden, een verminderde lipide-oxidatie en een verminderde productie van lipoproteïnen, die de vetafvoer vanuit de lever verstoren.

Pathogenese van alcoholische leverziekte

1. Hyperfunctioneren van het alcoholdehydrogenasesysteem veroorzaakt:

• verhoogde leverlactaatproductie en hyperlactatemie;
• verhoogde synthese van vetzuren door de lever en verminderde bèta-oxidatie in de mitochondriën van hepatocyten; vette lever;
• verhoogde productie van ketonlichamen, ketonemie en ketonurie;
• hypoxie van de lever en een toename van de zuurstofbehoefte; de centrale perivenulaire zone van de leverlob is het meest gevoelig voor hypoxie;
• Remming van de eiwitsynthese in de lever.

2. Hyperfunctie van het MES onder invloed van grote hoeveelheden alcohol gaat gepaard met proliferatie van het glad endoplasmatisch reticulum, een toename van de leveromvang, een verhoogde secretie van lipoproteïnen, hyperlipidemie en leververvetting.
3. Chronisch ethanolgebruik leidt tot een afname van het vermogen van mitochondriën om acetaldehyde te oxideren, waardoor de onbalans tussen de vorming en afbraak ervan toeneemt. Acetaldehyde is 30 keer giftiger dan ethanol zelf. Het toxische effect van acetaldehyde op de lever is als volgt:

• stimulatie van lipideperoxidatie en de vorming van vrije radicalen die de hepatocyt en haar structuren beschadigen;
• de binding van acetaldehyde aan cysteïne en glutathion veroorzaakt een verstoring van de vorming van gereduceerd glutathion, wat op zijn beurt bijdraagt aan de ophoping van vrije radicalen; gereduceerd glutathion in mitochondriën speelt een belangrijke rol bij het behoud van de integriteit van het organel;
• functionele stoornissen van enzymen die verband houden met hepatocytmembranen en directe schade aan de membraanstructuur;
• remming van leversecretie en verhoogde intrahepatische cholestase als gevolg van de binding van acetaldehyde aan levertubuline;
• activering van immuunmechanismen (acetaldehyde is een van de immuuncomplexen die betrokken zijn bij de vorming van alcoholische leverziekte).

4. Bij een hoge inname van ethanol ontstaat een overmaat aan acetyl-CoA, wat leidt tot metabolische reacties met de vorming van overtollige lipiden. Bovendien verhoogt ethanol direct de verestering van vrije vetzuren tot triglyceriden (neutraal vet), wat bijdraagt aan leververvetting en de afvoer van lipiden uit de lever in de vorm van lipoproteïnen blokkeert.

Ethanol vermindert de DNA-synthese in hepatocyten en zorgt voor een afname van de synthese van albumine en structurele eiwitten in de lever.

Onder invloed van ethanol wordt in de lever alcoholische hyaline gevormd, die door het immuunsysteem als lichaamsvreemd wordt ervaren. Als reactie hierop ontwikkelen zich auto-immuunreacties, die worden verergerd door aceetaldehyde. Pro-inflammatoire cytokinen spelen een belangrijke pathogene rol bij de ontwikkeling van auto-immuunreacties (hyperproductie van tumornecrosefactor door Kupffer-cellen, evenals IL1, IL6 en IL8). Deze cytokinen versterken de afgifte van proteolytische enzymen uit lysosomen en bevorderen de voortgang van immuunreacties. Ethanol stimuleert fibroseprocessen in de lever, wat de ontwikkeling van levercirrose verder bevordert. Ethanol heeft een necrobiotisch effect op de lever door overmatige vorming van aceetaldehyde en uitgesproken auto-immuunreacties die worden geïnduceerd door de vorming van alcoholische hyaline.

Mechanismen van leverschade

Relatie met alcohol en zijn metabolieten

Knaagdieren die alcohol krijgen, ontwikkelen alleen een vervette lever. Hun alcoholconsumptie is echter niet vergelijkbaar met die van mensen, die met alcohol 50% van hun dagelijkse caloriebehoefte kunnen dekken. Dit niveau kan worden bereikt bij bavianen, die na 2-5 jaar alcoholgebruik levercirrose ontwikkelen. Gegevens die wijzen op een direct hepatotoxisch effect van alcohol, onafhankelijk van veranderingen in het dieet, werden verkregen bij vrijwilligers (gezonde mensen en alcoholisten). Na het drinken van 300-600 ml alcohol van 86% per dag gedurende 8-10 dagen, ontwikkelden ze vervetting en structurele afwijkingen in de lever, die werden aangetoond met elektronenmicroscopie van leverbiopten.

Acetaldehyde

Acetaldehyde wordt gevormd met de medewerking van zowel AlkDG als MEOS. Bij patiënten met alcoholisme stijgt de acetaldehydespiegel in het bloed, maar verlaat slechts een zeer klein deel de lever.

Acetaldehyde is een giftige stof die veel van de symptomen van acute alcoholische hepatitis veroorzaakt. Acetaldehyde is extreem giftig en reactief; het bindt zich aan fosfolipiden, aminozuren en sulfhydrylgroepen en beschadigt plasmamembranen door eiwitten te depolymeriseren, wat leidt tot veranderingen in oppervlakte-antigenen. Dit resulteert in verhoogde lipideperoxidatie. Acetaldehyde bindt zich aan tubuline en beschadigt zo de microtubuli van het cytoskelet.

Acetaldehyde interageert met serotonine, dopamine en noradrenaline, waarbij farmacologisch actieve verbindingen worden gevormd. Daarnaast stimuleert het de synthese van type I procollageen en fibronectine door Ito-cellen.

Veronderstelde hepatotoxische effecten van acetaldehyde

• Versterking van de POL
• Binding aan celmembranen
• Mitochondriale elektronentransportketenstoornis
• Remming van kernherstel
• Microtubuli-disfunctie
• Vorming van complexen met eiwitten
• Complementactivatie
• Stimulatie van superoxidevorming door neutrofielen
• Verhoogde collageensynthese

Veranderingen in het intracellulaire oxidatie-reductiepotentieel

In hepatocyten die actief alcoholafbraakproducten oxideren, treedt een significante verandering op in de NADH/NAD-ratio, wat leidt tot ernstige metabole verstoringen. Zo neemt de oxidatie-reductieverhouding tussen lactaat en pyruvaat aanzienlijk toe, wat leidt tot lactaatacidose. Deze acidose, gecombineerd met ketose, verstoort de uitscheiding van uraten en leidt tot het ontstaan van jicht. Veranderingen in het oxidatie-reductiepotentieel spelen ook een rol bij de pathogenese van leververvetting, collageenvorming, verstoring van het steroïdemetabolisme en vertraging van de gluconeogenese.

Mitochondriën

Zwelling van mitochondriën en veranderingen in hun cristae worden gedetecteerd in hepatocyten, wat waarschijnlijk te wijten is aan de werking van acetaldehyde. Mitochondriale functies raken verstoord: de oxidatie van vetzuren en acetaldehyde wordt onderdrukt, de activiteit van cytochroomoxidase wordt verminderd, de ademhalingsenzymketen wordt gereduceerd en oxidatieve fosforylering wordt geremd.

Water- en eiwitretentie in hepatocyten

Bij ratten onderdrukte alcohol de secretie van nieuw gesynthetiseerde glycoproteïnen en albumine door hepatocyten. Dit kan te wijten zijn aan het feit dat aceetaldehyde zich bindt aan tubuline, waardoor de microtubuli worden beschadigd waarvan de eiwituitscheiding uit de cel afhankelijk is. Bij ratten die alcohol kregen, nam het gehalte aan vetzuurbindend eiwit in hepatocyten toe, wat deels de algehele toename van cytosolisch eiwit verklaart.

De ophoping van eiwitten veroorzaakt vochtretentie, wat leidt tot zwelling van de hepatocyten. Dit is de belangrijkste oorzaak van hepatomegalie bij patiënten met alcoholisme.

Hypermetabole toestand

Chronisch alcoholgebruik verhoogt het zuurstofverbruik, grotendeels door verhoogde NADH-oxidatie. Een verhoogde zuurstofbehoefte van de lever creëert een extreem hoge zuurstofgradiënt langs de sinusoïden, wat resulteert in hepatocytnecrose in zone 3 (centrilobulair). Necrose in dit gebied kan worden veroorzaakt door hypoxie. Zone 3 bevat de hoogste concentratie P450-II-E1 en dit gebied vertoont ook de meest significante veranderingen in oxidatie-reductiepotentieel.

Verhoogd levervetgehalte

Een toename van de hoeveelheid vet in de lever kan te wijten zijn aan inname met voedsel, de penetratie van vrije vetzuren uit vetweefsel in de lever, of de synthese van vetten in de lever zelf. In beide gevallen hangt de oorzaak af van de geconsumeerde alcoholdosis en het vetgehalte van het voedsel. Na een eenmalige, snelle inname van een grote dosis alcohol worden vetzuren uit vetweefsel in de lever aangetroffen. Bij chronisch alcoholgebruik daarentegen wordt een toename van de synthese en een afname van de afbraak van vetzuren in de lever waargenomen.

Immuun leverziekte

Immuunmechanismen kunnen de zeldzame gevallen van progressie van leverziekte ondanks het stoppen met alcoholgebruik verklaren. Overmatig alcoholgebruik leidt echter zelden tot de vorming van een histologisch beeld van chronische actieve hepatitis met immuunstoornissen. Virale markers van hepatitis B en C zouden afwezig moeten zijn.

Bij alcoholische leverziekte wordt een schending van de humorale immuniteit vastgesteld, wat zich manifesteert door een verhoging van het niveau van serumimmunoglobulinen en de afzetting van IgA langs de wand van de leversinusoïden.

Leverschade als gevolg van een verminderde cellulaire immuniteit is aangetoond met behulp van de antilichaamrespons op membraanantigenen in door alcohol beschadigde konijnenhepatocyten. Bij patiënten met alcoholische hepatitis oefenen circulerende lymfocyten een direct cytotoxisch effect uit op verschillende doelcellen. In het actieve stadium van alcoholische hepatitis bevat het infiltraat voornamelijk neutrofielen, die al snel worden vervangen door lymfocyten. De distributie en persistentie van lymfocyten die CD4- en CD8-antigenen tot expressie brengen in actief voortschrijdende alcoholische hepatitis met verhoogde expressie van het major histocompatibility complex op hepatocyten, evenals hun associatie met alcoholische hyaline en necrose, ondersteunen de aanname dat cytotoxische interacties tussen T-lymfocyten en hepatocyten een rol spelen bij het ontstaan en de consolidatie van alcoholische leverschade.

De aard van de antigeenstimulator is onbekend. Een dergelijke rol werd toegeschreven aan Mallory's alcoholische hyaline, maar deze gegevens werden niet bevestigd. Het is onwaarschijnlijk dat een dergelijk antigeen alcohol of de metabolieten ervan zou zijn vanwege de kleine omvang van hun moleculen, maar ze kunnen wel als haptenen werken. Acetaldehyde-collageencomplexen werden aangetroffen in leverbiopten van patiënten met alcoholische leverziekte. Hun hoeveelheid correleerde met de parameters van ziekteactiviteit. Het is mogelijk dat de aantasting van de cellulaire immuniteit secundair is, d.w.z. de reactie van het lichaam op een systemische ziekte.

Fibrose

Bij patiënten met alcoholisme kan cirrose zich ontwikkelen tegen de achtergrond van fibrose, zonder een tussenstadium in de vorm van alcoholische hepatitis. Het mechanisme van fibrosevorming is niet vastgesteld. Melkzuur, dat de fibrogenese bevordert, speelt kennelijk een rol in de pathogenese van ernstige leverschade.

Fibrose is het gevolg van de transformatie van vetopslagcellen in fibroblasten en myofibroblasten. Type III procollageen wordt aangetroffen in presinusoïdale collageenafzettingen (Fig. 20-5). AlkDG kan worden gedetecteerd in Ito-cellen van rattenlevers.

De belangrijkste stimulus voor collageenvorming is celnecrose, maar er zijn ook andere oorzaken mogelijk. Zone 3-hypoxie kan zo'n stimulus zijn. Daarnaast kan een toename van de intracellulaire druk, veroorzaakt door een toename van het aantal hepatocyten, ook de collageenvorming stimuleren.

De afbraakproducten die tijdens lipidperoxidatie ontstaan, activeren Ito-cellen en stimuleren de collageensynthese.

Cytokinen

Endotoxinen worden vaak aangetroffen in het perifere bloed en de ascitesvloeistof van ernstig zieke patiënten met levercirrose. De aanwezigheid van deze stoffen, gevormd in de darm, wordt geassocieerd met een verminderde endotoxineontgifting in het reticulo-endotheliale systeem en een verhoogde permeabiliteit van de darmwand. Endotoxinen maken cytochromen, interleukinen (IL), IL-1, IL-2 en tumornecrosefactor (TNF) vrij uit niet-parenchymateuze cellen. Bij patiënten die voortdurend alcohol misbruiken, is de concentratie van TNF, IL-1 en IL-6 in het bloed verhoogd. Bij alcoholische hepatitis neemt de vorming van TNF door monocyten toe, evenals de concentratie van IL-8, een neutrofiele chemotactische factor, in het plasma, wat mogelijk geassocieerd is met neutrofilie en leverinfiltratie door neutrofielen. Het is ook mogelijk dat de vorming van cytokinen wordt gestimuleerd door hepatocyten die door alcohol geactiveerd of beschadigd zijn.

Er is een opvallende parallel tussen de biologische werking van sommige cytokinen en de klinische manifestaties van acute alcoholische leverziekte. Dit omvat anorexia, spierzwakte, koorts, neutrofilie en verminderde albuminesynthese. Cytokinen stimuleren de proliferatie van fibroblasten. Transformerende groeifactor bèta (TGF-bèta) stimuleert de collageenvorming door lipocyten. TNF-α kan het metabolisme van geneesmiddelen door cytochroom P450 remmen, de expressie van complexe HLA-antigenen op het celoppervlak induceren en hepatotoxiciteit veroorzaken. Plasmaspiegels van deze stoffen correleren met de ernst van de leverschade.

[ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ], [ 28 ], [ 29 ]

Pathomorfologie van alcoholische leverziekte

Leververvetting, alcoholische hepatitis en cirrose worden vaak beschouwd als afzonderlijke vormen van alcoholische leverziekte. Hun karakteristieke kenmerken komen echter vaak samen.

Leververvetting (steatose) is de eerste en meest voorkomende manifestatie van overmatig alcoholgebruik. Het is een potentieel omkeerbare aandoening. Leververvetting is gebaseerd op de ophoping van macrovesiculair vet in de vorm van grote druppeltjes triglyceriden die de hepatocytkern verdringen. Minder vaak verschijnt vet in microvesiculair vet, in de vorm van kleine druppeltjes die de celkern niet verdringen. Microvesiculair vet draagt bij aan mitochondriële schade. De lever vergroot en het oppervlak wordt geel.

Alcoholische hepatitis (steatohepatitis) is een combinatie van leververvetting, diffuse leverontsteking en levernecrose (vaak focaal) van wisselende ernst. Levercirrose kan ook voorkomen. De beschadigde hepatocyt ziet er gezwollen uit met granulair cytoplasma (ballonvorming) of bevat vezelachtig eiwit in het cytoplasma (alcoholische of hyaline Mallory-lichaampjes). Ernstig beschadigde hepatocyten ondergaan necrose. Collageenophoping en fibrose van de terminale levervenulen vormen een bedreiging voor de leverperfusie en dragen bij aan de ontwikkeling van portale hypertensie. Karakteristieke histologische kenmerken die wijzen op progressie en ontwikkeling van levercirrose zijn onder andere perivenulaire fibrose, microvesiculaire vetophoping en reuzenmitochondriën.

Levercirrose is een progressieve leverziekte die wordt gekenmerkt door uitgebreide fibrose die de normale leverarchitectuur verstoort. De hoeveelheid vetafzetting kan variëren. Alcoholische hepatitis kan zich parallel daaraan ontwikkelen. Compensatoire leverregeneratie bestaat uit het ontstaan van kleine lymfeklieren (micronodulaire levercirrose). Na verloop van tijd kan de ziekte, zelfs bij volledige alcoholonthouding, evolueren tot macronodulaire levercirrose.

IJzerophoping in de lever komt voor bij 10% van de mensen die alcohol misbruiken, een normale lever hebben, leververvetting hebben of cirrose hebben. IJzerophoping houdt geen verband met de ijzerinname of ijzervoorraad in het lichaam.

Symptomen alcoholische leverziekte

Symptomen komen overeen met het stadium en de ernst van de ziekte. Symptomen worden meestal pas 30 jaar na het begin van de ziekte zichtbaar.

Leververvetting verloopt meestal asymptomatisch. Bij een derde van de patiënten is de lever vergroot, glad en soms pijnlijk.

Alcoholische hepatitis kan in vele vormen voorkomen, van een milde, omkeerbare ziekte tot een levensbedreigende pathologie. Bij matige ernst hebben patiënten meestal een slechte voeding, klagen ze over vermoeidheid en kunnen ze koorts, geelzucht, pijn in de rechterbovenbuik, hepatomegalie en -gevoeligheid, en soms een levergeur ervaren. Hun toestand verergert vaak in de eerste weken na ziekenhuisopname. Ernstige gevallen kunnen gepaard gaan met geelzucht, ascites, hypoglykemie, elektrolytstoornissen, leverfalen met coagulopathie of portosystemische encefalopathie, of andere manifestaties van cirrose. Als ernstige hyperbilirubinemie > 20 mg/dl (> 360 μmol/l), verhoogde PT of INR (geen effect na subcutane toediening van vitamine K) en encefalopathie worden waargenomen, is het risico op overlijden 20-50% en het risico op het ontwikkelen van levercirrose 50%.

Levercirrose kan zich presenteren met minimale tekenen van alcoholische hepatitis of symptomen van complicaties in het laatste stadium van de ziekte. Portale hypertensie (vaak met slokdarmvarices en gastro-intestinale bloedingen, ascites, portosystemische encefalopathie), hepatorenaal syndroom of zelfs de ontwikkeling van hepatocellulair carcinoom worden vaak waargenomen.

Chronische alcoholische leverziekte kan zich uiten met de ziekte van Dupuytren, spider angiomen, perifere neuropathie, de ziekte van Wernicke, de psychose van Korsakov en kenmerken van hypogonadisme en feminisering bij mannen (bijv. een gladde huid, afwezigheid van mannelijke kaalheid, gynaecomastie, testiculaire atrofie). Deze kenmerken weerspiegelen waarschijnlijk eerder de effecten van alcoholisme dan van leverziekte. Ondervoeding kan vergroting van de parotisklieren veroorzaken. Een infectie met het hepatitis C-virus komt voor bij ongeveer 25% van de alcoholisten, een combinatie die de progressie van leverziekte aanzienlijk verergert.

Alcoholische leverziekte kent de volgende vormen:

• Alcoholische adaptieve hepatopathie
• Alcoholische leververvetting
• Alcoholische leverfibrose
• Acute alcoholische hepatitis
• Chronische alcoholische hepatitis
• Alcoholische levercirrose
• Hepatocellulair carcinoom

AF Bluger en IN Novitsky (1984) beschouwen deze vormen van alcoholische leverschade als opeenvolgende stadia van één pathologisch proces.

Alcoholische leverziekte kan worden vastgesteld tijdens routinematige tests, bijvoorbeeld voor een levensverzekering of andere medische aandoening, wanneer hepatomegalie, verhoogde serumtransaminasen, GGT of macrocytose worden aangetroffen.

[ 30 ], [ 31 ]

Diagnostics alcoholische leverziekte

Alcohol wordt beschouwd als een oorzaak van leverziekte bij elke patiënt die meer dan 80 gram alcohol per dag consumeert. Bij vermoeden van de diagnose worden leverfunctietests, een volledig bloedbeeld en serologische tests op hepatitis uitgevoerd. Er zijn geen specifieke tests om alcoholische leverziekte te bevestigen.

Matige verhoging van aminotransferasewaarden (< 300 IE/L) weerspiegelt niet de mate van leverschade. Later overtreffen de AST-waarden de ALT en is hun verhouding groter dan 2. De oorzaak van de daling van ALT is een tekort aan pyridoxinefosfaat (vitamine B6 ₎, wat nodig is voor de enzymfunctie. Het effect ervan op AST is minder uitgesproken. Serum gamma-glutamyltranspeptidase (GGT)-waarden stijgen als gevolg van ethanol-geïnduceerde stimulatie van het enzym. Macrocytose (gemiddeld corpusculair volume groter dan 100) weerspiegelt het directe effect van alcohol op het beenmerg, evenals de ontwikkeling van macrocytaire anemie als gevolg van foliumzuurdeficiëntie, kenmerkend voor ondervoeding bij alcoholisme. De ernstindex van de leverziekte wordt bepaald door het serumbilirubinegehalte (secretoire functie), PT of INR (synthetische capaciteit van de lever). Trombocytopenie kan het gevolg zijn van een direct toxisch effect van alcohol op het beenmerg of van hypersplenisme, wat wordt waargenomen bij portale hypertensie.

Instrumenteel onderzoek is meestal niet nodig voor de diagnose. Als het om andere redenen wordt uitgevoerd, kan een echo van de buik of een CT-scan de leververvetting bevestigen of splenomegalie, portale hypertensie of ascites aantonen.

Patiënten met afwijkingen die wijzen op alcoholische leverziekte, dienen gescreend te worden op andere leverziekten die behandeling vereisen, met name virale hepatitis. Omdat de kenmerken van leververvetting, alcoholische hepatitis en cirrose vaak samen voorkomen, is een nauwkeurige karakterisering van de bevindingen belangrijker dan het aanvragen van een leverbiopsie. Een leverbiopsie wordt uitgevoerd om de ernst van de leverziekte te bepalen. Als ijzerafzetting wordt vastgesteld, kunnen kwantitatieve ijzerbepaling en genetisch onderzoek helpen om erfelijke hemochromatose als oorzaak uit te sluiten.

Algemene principes voor het bewijs van alcoholische etiologie van leverschade

1. Analyse van anamnesegegevens over de hoeveelheid, het type en de duur van alcoholgebruik. Er moet rekening mee worden gehouden dat patiënten deze gegevens vaak verbergen.
2. Identificatie van markers (stigma's) van chronisch alcoholisme tijdens onderzoek:

• kenmerkend uiterlijk: "verfrommeld uiterlijk" ("bankbiljetuiterlijk"); gezwollen paarsblauw gezicht met een netwerk van verwijde haarvaten in de huid ter hoogte van de neusvleugels ("alcoholistenrode neus"), wangen, oorschelpen; zwelling van de oogleden; veneuze congestie van de oogbollen; hevig zweten; sporen van eerdere verwondingen en botbreuken, brandwonden, bevriezing;
• trillingen van vingers, oogleden, tong;
• ondergewicht; obesitas komt vaak voor;
• veranderingen in gedrag en emotionele status (euforie, losbandigheid, familiariteit, vaak mentale depressie, emotionele instabiliteit, slapeloosheid);
• Contractuur van Dupuytren, hypertrofie van de parotisklieren;
• spieratrofie;
• duidelijke tekenen van hypogonadisme bij mannen (testiculaire atrofie, vrouwelijke haargroei, lage expressie van secundaire geslachtskenmerken, gynaecomastie).

3. Identificatie van gelijktijdig optredende ziekten van de inwendige organen en het zenuwstelsel - metgezellen van chronisch alcoholisme: acute erosieve, chronische erosieve en chronische atrofische gastritis, maagzweer; chronische pancreatitis (vaak verkalkend); malabsorptiesyndroom; cardiopathie; polyneuropathie; encefalopathie.
4. Kenmerkende laboratoriumgegevens:

• Volledig bloedbeeld - normo-, hypo- of hyperchromische bloedarmoede, leukopenie, trombocytopenie;
• Biochemische bloedtest: verhoogde activiteit van aminotransferasen (alcoholische leverschade wordt gekenmerkt door een significantere stijging van asparagineaminotransferase), gamma-glutamyltranspeptidase (zelfs bij afwezigheid van een stijging van het niveau van aminotransferasen), alkalische fosfatase; hyperurikemie; hyperlipidemie;
• Immunologisch bloedonderzoek: verhoogde immunoglobuline A-waarden.

Kenmerkende histologische gegevens bij het onderzoek van leverbiopsieën:

• detectie van alcoholische hyaline (Mallory-lichaampjes) in hepatocyten;
• vervetting;
• schade aan perivenulaire hepatocyten;
• pericellulaire fibrose.

[ 32 ], [ 33 ], [ 34 ], [ 35 ], [ 36 ], [ 37 ], [ 38 ]

Vroege diagnose

Een vroege diagnose hangt grotendeels af van de alertheid van de arts. Als de arts vermoedt dat de patiënt alcohol misbruikt, dient de CAGE-vragenlijst te worden gebruikt. Elk positief antwoord is 1 punt waard. Een score van 2 punten of meer suggereert dat de patiënt alcoholgerelateerde problemen heeft. De eerste manifestaties van de ziekte kunnen aspecifieke dyspeptische symptomen zijn: anorexia, ochtendmisselijkheid en boeren.

[ 39 ], [ 40 ]

CAGE-vragenlijst

• Heb je ooit de behoefte gevoeld om dronken te worden tot het punt dat je flauwvalt?
• Raakt u wel eens geïrriteerd als iemand suggesties doet over alcoholgebruik?
• G Voelt u zich schuldig als u te veel alcohol drinkt?
• E Drink je 's ochtends alcohol om een kater te bestrijden?
• diarree, vage pijn en gevoeligheid in het rechterbovenkwadrant van de buik of koorts.

Een patiënt kan medische hulp zoeken vanwege de gevolgen van alcoholisme, zoals sociale onaangepastheid, moeilijkheden bij het uitvoeren van het werk, ongelukken, ongepast gedrag, epileptische aanvallen, trillingen of depressie.

Alcoholische leverziekte kan worden vastgesteld tijdens routinematige tests, bijvoorbeeld voor een levensverzekering of andere medische aandoening, wanneer hepatomegalie, verhoogde serumtransaminasen, GGT of macrocytose worden aangetroffen.

Lichamelijke symptomen wijzen mogelijk niet op pathologie, hoewel een vergrote en pijnlijke lever, prominente vaatspinnen en karakteristieke tekenen van alcoholisme bijdragen aan de juiste diagnose. Klinische gegevens weerspiegelen geen histologische veranderingen in de lever en biochemische parameters van de leverfunctie kunnen normaal zijn.

[ 41 ], [ 42 ]

Biochemische indicatoren

De serumtransaminaseactiviteit overschrijdt zelden de 300 IE/l. De activiteit van AST, dat vrijkomt uit door alcohol beschadigde mitochondriën en glad spierweefsel, is sterker verhoogd dan de activiteit van ALT, dat zich in de lever bevindt. Bij alcoholische leverziekte is de AST/ALT-ratio meestal hoger dan 2, wat deels te wijten is aan het feit dat patiënten een tekort ontwikkelen aan pyridoxaalfosfaat, een biologisch actieve vorm van vitamine B6, die nodig is voor de werking van beide enzymen.

Bepaling van de serum-GGT-activiteit wordt veel gebruikt als screeningstest voor alcoholisme. Verhoogde GGT-activiteit wordt voornamelijk veroorzaakt door enzyminductie, maar ook hepatocytschade en cholestase kunnen een rol spelen. Deze test levert veel vals-positieve resultaten op door andere factoren, zoals medicatiegebruik en bijkomende ziekten. Vals-positieve resultaten worden waargenomen bij patiënten met een GGT-activiteit die zich op de bovengrens van normaal bevindt.

De activiteit van alkalische fosfatase in het serum kan aanzienlijk verhoogd zijn (meer dan vier keer hoger dan normaal), vooral bij patiënten met ernstige cholestase en alcoholische hepatitis. Het serum-IgA kan extreem hoog zijn.

Het bepalen van het alcoholgehalte in het bloed en de urine kan klinisch worden gebruikt bij patiënten die alcohol misbruiken, maar dit weigeren.

Bij alcoholovermatig alcoholisme en chronisch alcoholisme worden niet-specifieke veranderingen in het bloedserum waargenomen, waaronder verhoogde urinezuur-, lactaat- en triglyceridenspiegels, en verlaagde glucose- en magnesiumspiegels. Hypofosfatemie gaat gepaard met een verminderde niertubulifunctie, onafhankelijk van een verminderde leverfunctie. Lage serumtrijoodthyronine (T3)-spiegels weerspiegelen kennelijk een verminderde omzetting van T4 in T3 in de lever. T3-spiegels zijn omgekeerd evenredig met de ernst van de alcoholische leverziekte.

Collageen type III kan worden bepaald aan de hand van de serumconcentraties van procollageen type III peptide. De serumconcentraties van collageen type IV en laminine maken het mogelijk om de componenten van het basaalmembraan te bepalen. De resultaten van deze drie testen correleren met de ernst van de ziekte, de mate van alcoholische hepatitis en alcoholgebruik.

Andere biochemische serumparameters zijn meer indicatief voor alcoholmisbruik dan voor alcoholische leverziekte. Deze omvatten de bepaling van de serumglutamaatdehydrogenase-activiteit, het mitochondriale iso-enzym AST. Serumtransferrine (niet-koolhydraattransferrine) kan een nuttige indicator zijn van alcoholoverschot, onafhankelijk van leverziekte, maar de meting ervan is niet in alle laboratoria beschikbaar.

Zelfs met gevoelige biochemische methoden is het niet mogelijk om alcoholische leverziekte op te sporen. In twijfelgevallen moet daarom een leverbiopsie worden uitgevoerd.

[ 43 ], [ 44 ], [ 45 ], [ 46 ], [ 47 ], [ 48 ], [ 49 ], [ 50 ]

Hematologische veranderingen

Macrocytose met een gemiddeld corpusculair volume groter dan 95 fL (95 μm³ ⁾ wordt waarschijnlijk veroorzaakt door het directe effect van alcohol op het beenmerg. Een tekort aan foliumzuur en vitamine B12 is te wijten aan ondervoeding. Bij 90% van de patiënten met alcoholisme wordt een combinatie van een verhoogd gemiddeld corpusculair volume en een verhoogde GGT-activiteit gevonden.

Leverbiopsie

Een leverbiopsie bevestigt leverziekte en alcoholmisbruik als de meest waarschijnlijke oorzaak. In een gesprek met de patiënt kan het gevaar van leverschade overtuigender worden benadrukt.

Een leverbiopsie heeft een belangrijke prognostische waarde. Vetveranderingen op zichzelf hebben niet zo'n ernstige betekenis als perivenulaire sclerose, een voorloper van cirrose. Op basis van de biopsie kan ook de diagnose van reeds ontwikkelde cirrose worden bevestigd.

Niet-alcoholische steatohepatitis (NASH) kan verschillende oorzaken hebben. In tegenstelling tot alcoholische schade zijn de veranderingen bij NASH meer gelokaliseerd in de periportale zone.

Behandeling alcoholische leverziekte

Vermijden van alcohol is de hoeksteen van de behandeling; het kan verdere leverschade voorkomen en zo het leven verlengen. Uitstekende resultaten kunnen worden behaald door de inzet van ondersteuningsgroepen zoals Anonieme Alcoholisten, mits de patiënt positief gemotiveerd is.

Patiënten met ernstige lichamelijke schade weigeren vaker alcohol dan patiënten met psychische stoornissen. Volgens gegevens verkregen tijdens langdurige observatie van mannen die werden opgenomen op de hepatologiekliniek, speelde ernstige ziekte een doorslaggevende rol bij de beslissing om alcoholgebruik te weigeren.

Voortdurende medische zorg is ook belangrijk. Uit een onderzoek naar follow-upgegevens van patiënten met alcoholische leverziekte die tussen 1975 en 1990 in het Royal Free Hospital werden behandeld, bleek dat 50% abstinent bleef, 25% alcohol dronk, maar niet overmatig, en 25% ondanks behandeling alcohol bleef misbruiken. Bij minder ernstige gevallen kan een arts of verpleegkundige de behandeling beperken tot "kort advies". Dit is in 38% van de gevallen effectief, hoewel de resultaten vaak tijdelijk zijn. In ernstigere gevallen dient de patiënt te worden doorverwezen naar een psychiater.

Het ontstaan van ontwenningsverschijnselen (delirium tremens) kan worden voorkomen door chloormethiazol of chloordiazepoxide voor te schrijven.

De verbetering van de toestand van de patiënt tegen de achtergrond van alcoholonthouding en bedrust is soms zo indrukwekkend dat het daadwerkelijk de diagnose van eerder alcoholisme mogelijk maakt.

Tijdens de periode van alcoholontwenning of herstel van leverdecompensatie krijgen patiënten extra voedingsstoffen voorgeschreven in de vorm van eiwitten en vitamines. Aanvankelijk moet het eiwitgehalte 0,5 g/kg zijn, waarna dit zo snel mogelijk wordt verhoogd tot 1 g per kg lichaamsgewicht. Encefalopathie kan een reden zijn om de eiwitinname te beperken. Dergelijke patiënten hebben meestal onvoldoende kaliumreserves, dus wordt in de regel kaliumchloride met magnesium en zink aan de voeding toegevoegd. Er worden grote doses vitamines voorgeschreven, met name vitamines van groep B, C en K (indien nodig intraveneus).

Patiënten uit de middenklasse moeten uiteraard volledig van alcohol afzien, vooral als een leverbiopsie zone 3-fibrose aan het licht heeft gebracht. Als ze zich niet aan een alcoholvrij dieet kunnen houden, wordt hen geadviseerd een evenwichtig dieet te volgen met een eiwitgehalte van 1 g per kg lichaamsgewicht en een energiewaarde van ten minste 2000 kcal. Matige vitaminesupplementen zijn wenselijk.

Symptomatische behandeling omvat ondersteunende zorg. Dieetvoeding en B-vitaminen zijn noodzakelijk, vooral tijdens de eerste paar dagen van alcoholonthouding. Deze maatregelen hebben echter geen invloed op de uitkomst, zelfs niet bij gehospitaliseerde patiënten met alcoholische hepatitis. Alcoholontwenning vereist het gebruik van benzodiazepinen (bijv. diazepam). Overmatige sedatie bij patiënten met een vastgestelde alcoholische leveraandoening kan de ontwikkeling van hepatische encefalopathie versnellen.

Er zijn weinig specifieke behandelingen voor alcoholische leverziekte. De werkzaamheid van glucocorticoïden bij alcoholische hepatitis is controversieel, maar ze zijn voorbehouden aan patiënten met de ernstigste vorm van de ziekte. Geneesmiddelen waarvan verwacht wordt dat ze fibrose (bijv. colchicine, penicillamine) of ontsteking (bijv. pentoxifylline) verminderen, zijn niet effectief gebleken. Propylthiouracil kan mogelijk enig voordeel bieden bij de behandeling van de vermoedelijke hypermetabole toestand van alcoholische lever, maar de werkzaamheid ervan is niet bevestigd. Antioxidanten (bijv. S-adenosyl-b-methionine, meervoudig onverzadigde fosfatidylcholine) hebben veelbelovende verbeteringen bij leverschade laten zien, maar vereisen verder onderzoek. Antioxidanten zoals silymarine (mariadistel) en vitamine A en E zijn niet effectief gebleken.

Levertransplantatie kan de overlevingskans van patiënten na vijf jaar met meer dan 80% verhogen. Omdat tot 50% van de patiënten na de transplantatie alcohol blijft drinken, vereisen de meeste programma's een alcoholstop van zes maanden voordat een transplantatie wordt uitgevoerd.

Prognose

De prognose voor alcoholische leverziekte wordt bepaald door de ernst van de leverfibrose en -ontsteking. Bij het stoppen met alcohol zijn vette hepatosis en alcoholische hepatitis zonder fibrose reversibel; bij alcoholonthouding treedt volledige genezing van vette hepatosis binnen 6 weken op. Bij het ontstaan van levercirrose en de bijbehorende complicaties (ascites, bloedingen) bedraagt de vijfjaarsoverleving ongeveer 50%: dit percentage kan hoger zijn bij alcoholonthouding en lager bij aanhoudend alcoholgebruik. Alcoholische leverziekte, vooral in combinatie met chronische virale hepatitis C, predisponeert voor de ontwikkeling van hepatocellulair carcinoom.

[ 51 ], [ 52 ], [ 53 ], [ 54 ]