Zinknanodeeltjes vallen kankercellen aan op het metabolische front

Wetenschappers van de Shenyang Pharmaceutical University (China) hebben een uitgebreid overzicht gepubliceerd van het gebruik van zinkgebaseerde nanomaterialen in de strijd tegen kanker in Theranostics. Ze onthullen de unieke werkingsmechanismen, succesvolle preklinische voorbeelden en de belangrijkste uitdagingen op weg naar de kliniek.

Waarom zink?

Kankercellen metaboliseren energie op een manier die de aerobe glycolyse bevordert en snelle groei ondersteunt. Dit creëert een overmaat aan reactieve zuurstofsoorten (ROS) en dwingt de tumor om antioxidanten op te bouwen, voornamelijk glutathion (GSH), waardoor oxidatieve stress kan overleven.

Zn²⁺-ionen kunnen deze aanpassing op verschillende niveaus verstoren:

• Blokkeer sleutelenzymen van glycolyse (glyceraldehyde-3-fosfaatdehydrogenase, lactaatdehydrogenase) en enzymen van de Krebs-cyclus,
• Ze verstoren de elektronentransportketen van mitochondriën, waardoor de elektronenlekkage en de generatie van superoxide-anionen toeneemt.
• Verhoog de ROS-niveaus rechtstreeks via mitochondriale zuurstofreductiereacties en door het remmen van metallothioneïnen, die normaal gesproken Zn²⁺ binden en de cel beschermen tegen oxidatie thno.org.

Soorten nanomaterialen en hun eigenschappen

Nanomateriaal	Verbinding	Kenmerken van actie
ZnO₂	Zinkperoxide	Snelle afgifte van Zn²⁺ en zuurstof in een zure tumoromgeving; gastherapie
ZnO	Zinkoxide	Fotokatalytische en fotothermische effecten onder licht; genereert ROS onder laserbestraling
ZIF-8	Imidazolaat-Zn	Slimme pH-gevoelige steiger voor gerichte medicijnafgifte; zelf-vrijgevend Zn²⁺
ZnS	Zinksulfide	Verbetert ultrageluid (SDT) en fotodynamische therapie door de lokale ROS-vorming te bevorderen

Multimodale benaderingen

1. Chemotherapie: Zinknanodeeltjes bevorderen de penetratie van antikankermedicijnen door membranen te beschadigen en de ontgiftingsenzymen in de tumor te onderdrukken.
2. Fotodynamische therapie (PDT): Bij bestraling genereren ZnO- en ZIF-8-nanodeeltjes ROS, dat nabijgelegen tumorcellen doodt zonder gezond weefsel te beschadigen.
3. Sonodynamica (SDT): Ultrageluid activeert ZnS-nanodeeltjes, waardoor een ROS-cascade en apoptose in gang worden gezet.
4. Gastherapie: ZnO₂ ontleedt in de tumormicro-omgeving, waarbij zuurstof vrijkomt en de hypoxie afneemt, wat de gevoeligheid voor cytostatica verhoogt.
5. Immunomodulatie: Zn²⁺ activeert de STING- en MAPK-route in dendritische cellen, waardoor de infiltratie van CD8⁺ T-lymfocyten wordt verbeterd en er antitumorgeheugen ontstaat.

Preklinische successen

• In een model voor coloncarcinoom onderdrukte cisplatine-geladen ZIF-8 de tumorgroei bij muizen volledig zonder systemische toxiciteit.
• Bij melanoom resulteerde de combinatie van ZnO-PDT en PD-1-remmer in volledige regressie van de primaire en verre lymfeklieren.
• ZnO₂-nanodeeltjes in combinatie met H₂O₂-donoren veroorzaakten een lokale ROS-uitbarsting en groeistop in een oestrogeenafhankelijke borsttumor.

Problemen en vooruitzichten

1. Veiligheid en biologische afbreekbaarheid: Het is noodzakelijk om de ophoping van ionisch zink in de lever en de nieren te minimaliseren en een gecontroleerde afbraak van nanodeeltjes te garanderen.
2. Standaardisatie van de synthese: uniforme protocollen en strikte controle van de deeltjesgrootte, -vorm en -oppervlakte zijn noodzakelijk voor vergelijkbaarheid van de resultaten.
3. Targeting: PEG-SL of antilichaamcoatings op het oppervlak voor gerichte tumorafgifte en RES-bypass.
4. Klinische vertaling: De meeste gegevens tot nu toe zijn beperkt tot muismodellen; toxicologische en farmacokinetische studies bij grote dieren en fase I-proeven bij mensen zijn vereist.

De auteurs van het artikel merken op dat het succes van zinknanodeeltjes in preklinische modellen grotendeels te danken is aan hun 'meerarmige' werking: gelijktijdige verstoring van het energiemetabolisme van de tumor, verhoogde oxidatieve stress en activering van de antitumorimmuniteit. Hier zijn enkele belangrijke citaten uit het artikel:

• "Zinknanodeeltjes kunnen tumoren tegelijkertijd op drie fronten aanvallen – metabolisch, oxidatief en immuun – waardoor ze een uniek hulpmiddel zijn voor combinatietherapieprotocollen", aldus Dr. Zhang, hoofdauteur van het overzicht.
• "De grootste uitdaging is nu om biocompatibele coatings en gerichte afgiftesystemen te ontwikkelen die de ophoping van zinkionen in gezond weefsel voorkomen en een uiterst precieze activering in de tumor garanderen", voegt professor Li toe.
• "We zien een groot potentieel in de combinatie van Zn-nanomaterialen met immunotherapie: hun vermogen om de STING-signalering te versterken en cytotoxische T-cellen aan te trekken, kan een belangrijke stap zijn in de richting van kankerbestrijding op de lange termijn", aldus medeauteur van de studie Dr. Wang.

Zinknanomaterialen openen een nieuw tijdperk in de oncologie en maken gelijktijdige verstoring van het energiemetabolisme van tumoren, toename van oxidatieve stress en stimulatie van de immuunrespons mogelijk. Hun diversiteit en flexibiliteit in combinatiebehandelingen maken ze een veelbelovend instrument voor de volgende generatie kankertherapieën.