Wetenschappers creëren een 'kameleon'-verbinding om medicijnresistente hersenkanker te behandelen

Een nieuw onderzoek onder leiding van onderzoekers van Yale University beschrijft hoe een nieuwe chemische verbinding medicijnresistente hersentumoren aanvalt zonder het gezonde omliggende weefsel te beschadigen.

Dit onderzoek, gepubliceerd in het Journal of the American Chemical Society, is een belangrijke stap in de ontwikkeling van zogenaamde "kameleonverbindingen" die kunnen worden gebruikt om een aantal gevaarlijke soorten kanker bestrijden.

Gliomen ontwikkelen zich jaarlijks bij ongeveer 6,6 per 100.000 mensen en bij 2,94 per 100.000 mensen onder de 14 jaar. Met uitzondering van metastasen van andere vormen van kanker die het centrale zenuwstelsel bereiken, zijn gliomen verantwoordelijk voor 26% van de gevallen. Alle hersentumoren (primaire hersentumoren) en 81% van alle kwaadaardige hersentumoren.

Al tientallen jaren worden patiënten met glioblastoom behandeld met een medicijn genaamd temozolomide. De meeste patiënten ontwikkelen echter binnen een jaar resistentie tegen temozolomide. Het vijfjaarsoverlevingspercentage voor patiënten met glioblastoom bedraagt minder dan 5%. 

In 2022 ontwikkelden chemicus Seth Herzon van de Universiteit van Yale en radiotherapeut dr. Ranjit Bindra een nieuwe strategie om glioblastomen effectiever te behandelen. Ze creëerden een klasse antikankermoleculen, kameleonverbindingen genaamd, die misbruik maken van een defect in een DNA-reparatie-eiwit dat bekend staat als O6-methylguanine DNA-methyltransferase (MGMT).

Veel kankercellen, waaronder glioblastomen, missen het MGMT-eiwit. Nieuwe kameleonverbindingen zijn ontworpen om DNA te beschadigen in tumorcellen zonder MGMT.

Kameleonverbindingen initiëren DNA-schade door primaire laesies op DNA af te zetten, die zich na verloop van tijd ontwikkelen tot zeer giftige secundaire laesies die bekend staan als interstreng cross-links. MGMT beschermt het DNA van gezonde weefsels door primaire schade te herstellen voordat deze zich kan ontwikkelen tot dodelijke kruisverbindingen tussen de strengen.

Voor hun nieuwe onderzoek concentreerden co-auteurs Herzon en Bindra zich op hun vlaggenschipkameleon, KL-50.

"We hebben een combinatie van studies uit de synthetische chemie en de moleculaire biologie gebruikt om de moleculaire basis van onze eerdere waarnemingen op te helderen, evenals de chemische kinetiek die de unieke selectiviteit van deze verbindingen oplevert", zegt Herzon, hoogleraar scheikunde bij Milton Harris. Aan de Yale-universiteit. "We laten zien dat KL-50 uniek is omdat het alleen interstreng-DNA-verknopingen vormt in tumoren met een DNA-reparatiedefect. Het spaart gezond weefsel."

Bron: Journal of the American Chemical Society (2024). DOI: 10.1021/jacs.3c06483

Dit is een significant verschil, benadrukten de onderzoekers. Er is een aantal andere antikankerverbindingen ontwikkeld om kruisverbindingen tussen de strengen teweeg te brengen, maar deze zijn niet selectief voor tumorcellen, waardoor hun bruikbaarheid wordt beperkt.

Het geheim van het succes van KL-50 ligt in de werkingsduur, merkten de onderzoekers op. KL-50 vormt langzamer verknopingen tussen de ketens dan andere verknopingsmiddelen. Deze vertraging geeft gezonde cellen voldoende tijd om MGMT te gebruiken om de vorming van kruisverbindingen te voorkomen.

"Dit unieke profiel demonstreert zijn potentieel voor de behandeling van geneesmiddelresistent glioblastoom, een gebied met een grote onvervulde klinische behoefte", zegt Bindra, hoogleraar Therapeutische Radiologie van Harvey en Kate Cushing aan de Yale Medical School. Bindra is ook de wetenschappelijk directeur van het Chenevert Family Brain Tumor Center in het Smilo Hospital.

Herzon en Bindra zeiden dat hun onderzoek het belang benadrukt van het in aanmerking nemen van de snelheid van chemische modificatie van DNA en biochemische DNA-reparatie. Ze denken dat ze deze strategie kunnen gebruiken om behandelingen te ontwikkelen voor andere vormen van kanker die specifieke tumor-geassocieerde DNA-reparatiedefecten bevatten.