Wetenschappers beschrijven hoe cellen worden geactiveerd, waardoor fibrose en littekens op organen ontstaan

Een nieuw onderzoek van Unity Health Toronto dat onderzoekt hoe fibroblastcellen in het lichaam worden geactiveerd om fibrose en orgaanlittekens te veroorzaken, werd gepubliceerd in Nature Reviews Molecular Cell Biology. Fibrose en littekenvorming op organen zijn een belangrijke doodsoorzaak, en er zijn aanwijzingen dat fibrose verantwoordelijk is voor wel 45% van de sterfgevallen in ontwikkelde landen.

Fibrose is een proces waarbij fibroblastcellen in ons lichaam overtollige hoeveelheden van een eiwitcomplex produceren dat extracellulaire matrix (ECM) wordt genoemd. De ECM bevat eiwitten zoals collageen, elastine en fibronectine, en kan worden gezien als een soort "lijm" op lichaamsniveau die de verschillende organen van ons lichaam met elkaar verbindt en hun grenzen handhaaft.

Fibroblasten produceren doorgaans ECM om de weefselstructuur te ondersteunen en beschadigd of gewond weefsel te helpen herstellen. Als u zich onder normale omstandigheden bijvoorbeeld snijdt, verplaatsen fibroblasten zich naar de snij- of wondplaats, vermenigvuldigen zich en produceren ECM om de wond te genezen. Tijdens fibrose ontvangen fibroblasten bepaalde signalen die hen activeren om ECM te overproduceren.

Deze overtollige ECM, vooral overtollig collageen, kan leiden tot de vorming van littekenweefsel, wat de orgaanfunctie kan aantasten. Fibrose kan in elk weefsel of orgaan van het lichaam voorkomen, inclusief de longen, lever, nieren en het hart, en wordt in verband gebracht met veel voorkomende ziekten, vaak in een laat stadium.

Een nieuwe studie vat enkele van de signalen en moleculaire mechanismen samen die een rol spelen bij het activeren van fibroblasten om ECM te overproduceren. De onderzoekers bespreken ook de heterogeniteit van fibroblasten en hoe hun grotere heterogeniteit het genezingsproces kan beïnvloeden.

"Deze review probeert een deel van onze kennis en begrip (of misverstand) van fibroblasten en hun activering te ontwarren", zegt dr. Boris Hinz, auteur en wetenschapper van het onderzoek aan het St. Michael's Keenan Center for Biomedical Science.

"We praten doorgaans over fibroblastactivatie vanuit een slapende toestand bij normale genezing en fibrose. Maar de cellen die werden geactiveerd om nieuwe ECM te maken, waren niet echt inactief, en het waren niet allemaal fibroblasten", zei Hinz. "We wilden precies begrijpen welke cellen werden geactiveerd. Welke soorten activeringen vonden plaats, bijvoorbeeld: 'Wat zijn de belangrijkste signalen die deze fibroblasten activeren en hoe?'"

Nucleaire mechanotransductie en myofibroblastgeheugen. Bron: Nature Reviews Moleculaire Celbiologie (2024). DOI: 10.1038/s41580-024-00716-0

Fibroblasten blijven 'aan' Afgestudeerde student Fereshteh Sadat Younesi hielp bij het leiden van de beoordeling. Yunesi is lid van het Hinz Lab en student aan het St. Michael's Research Training Center.

"Een van de belangrijkste signalen komt van mechanische stress in de krappe omgeving van fibrotische gebieden. Wanneer weefsels fibrose ondergaan, worden ze veel stijver dan normaal vanwege deze fibroblasten die de ECM beginnen te overproduceren en te reorganiseren," zei Yunesi.

p>

"Deze fibroblasten voelen de stijfheid om hen heen, waardoor ze 'aan blijven', zelfs nadat de aanvankelijke blessure is genezen. Deze mechanisch geïnduceerde fibroblasten verergeren het fibrotische gebied met hun voortdurende activiteit."

Hintz zei dat zodra onderzoekers de signalen en mechanismen die betrokken zijn bij de activering van fibroblasten beter begrijpen, ze mogelijk therapieën en interventies kunnen ontwikkelen om dit proces te onderbreken en de overproductie van ECM te stoppen, waardoor fibrose een halt wordt toegeroepen.

"We hebben fibrose nodig. Wetenschappers weten al ongeveer een eeuw over fibrose, en er is nog steeds geen remedie", zei Hinz. “Met slechts twee medicijnen die momenteel zijn goedgekeurd, kunnen we fibrose in sommige organen stoppen – op zijn best. Het uiteindelijke doel zou zijn om de littekenvormende cellen te ‘instrueren’ om overtollig ECM te verwijderen onder farmaceutische begeleiding. Dat is waar de wetenschap naartoe gaat, en dat is de ultieme droom."