Wetenschappers hebben beschreven hoe cellen worden geactiveerd om fibrose en littekenvorming in organen te veroorzaken

Een nieuwe studie van Unity Health Toronto, die onderzoekt hoe fibroblastcellen in het lichaam worden geactiveerd om fibrose en orgaanverlittekening te veroorzaken, is gepubliceerd in het tijdschrift Nature Reviews Molecular Cell Biology. Fibrose en orgaanverlittekening zijn een belangrijke doodsoorzaak. Er zijn aanwijzingen dat ze verantwoordelijk zijn voor tot wel 45% van de sterfgevallen in ontwikkelde landen.

Fibrose is een proces waarbij fibroblastcellen in ons lichaam overtollige hoeveelheden van een eiwitcomplex produceren, de extracellulaire matrix (ECM). De ECM bevat eiwitten zoals collageen, elastine en fibrine, en kan worden beschouwd als een soort lichaamsbrede "lijm" die de verschillende organen in ons lichaam met elkaar verbindt en hun grenzen bewaakt.

Normaal gesproken produceren fibroblasten ECM om de weefselstructuur te ondersteunen en beschadigd of gewond weefsel te helpen herstellen. Bijvoorbeeld, onder normale omstandigheden, wanneer u een snijwond oploopt, verplaatsen fibroblasten zich naar de plek van de snijwond of wond, vermenigvuldigen zich en produceren ECM om de wond te helpen genezen. Bij fibrose ontvangen fibroblasten echter bepaalde signalen die hen activeren om overmatig ECM te produceren.

Deze overmatige ECM, met name overtollig collageen, kan leiden tot littekenweefselvorming, wat de orgaanfunctie kan aantasten. Fibrose kan voorkomen in elk weefsel of orgaan in het lichaam, waaronder de longen, lever, nieren en het hart, en wordt geassocieerd met veel voorkomende ziekten, vaak in een vergevorderd stadium.

Een nieuwe studie vat enkele signalen en moleculaire mechanismen samen die een rol spelen bij het activeren van fibroblasten om overmatige ECM te produceren. De onderzoekers bespreken ook de heterogeniteit van fibroblasten en hoe hun grotere heterogeniteit het genezingsproces kan beïnvloeden.

"Met dit overzicht proberen we een deel van onze kennis en ons begrip - of misverstand - over fibroblasten en hun activering te ontrafelen", aldus Dr. Boris Hinz, auteur van de studie en wetenschapper bij het Keenan Centre for Biomedical Science van het St Michael's Hospital.

"We hebben het er meestal over dat fibroblasten vanuit een slapende toestand worden geactiveerd tijdens normale genezing en fibrose. Maar de cellen die werden geactiveerd om nieuwe ECM aan te maken, waren niet echt slapend, en niet allemaal waren het fibroblasten," aldus Hinz. "We wilden precies begrijpen welke cellen werden geactiveerd. Welke soorten activering vonden er plaats – zoals: 'Wat zijn de belangrijkste signalen die deze fibroblasten activeren en hoe?'"

Nucleaire mechanotransductie en myofibroblastgeheugen. Bron: Nature Reviews Molecular Cell Biology (2024). DOI: 10.1038/s41580-024-00716-0

Fibroblasten blijven 'aan'. Doctoraalstudent Fereshteh Sadat Younesi hielp bij het uitvoeren van de review. Younesi is lid van het Hintz-lab en student aan het St. Michael's Research Training Center.

"Een van de belangrijkste signalen komt van mechanische stress in de compacte omgeving van fibrotische gebieden. Wanneer weefsels fibrose ondergaan, worden ze veel stijver dan normaal, omdat deze fibroblasten de ECM overmatig gaan produceren en reorganiseren", aldus Younesi.

Deze fibroblasten voelen de stijfheid om zich heen, waardoor ze 'aan' blijven, zelfs nadat de eerste blessure genezen is. Deze mechanisch geïnduceerde fibroblasten verergeren het fibrotische gebied met hun constante activiteit.

Hinz zei dat onderzoekers, zodra ze de signalen en mechanismen die betrokken zijn bij de activering van fibroblasten beter begrijpen, mogelijk therapieën en interventies kunnen ontwikkelen om dit proces te onderbreken en de overproductie van ECM en daarmee fibrose te stoppen.

"We hebben een manier nodig om fibrose te genezen. Wetenschappers weten al ongeveer een eeuw van fibrose, en er is nog steeds geen remedie," zei Hinz. "Met slechts twee medicijnen die momenteel zijn goedgekeurd, kunnen we fibrose in sommige organen stoppen – in het beste geval. Het uiteindelijke doel zou zijn om de littekenvormende cellen te 'instrueren' om overtollige ECM te verwijderen met farmaceutische begeleiding. Dat is waar de wetenschap naartoe gaat, en dat is de ultieme droom."