Tweelingstudies tonen vroege successen bij de ontwikkeling van een mRNA HIV-vaccin

Pogingen om een hiv-vaccin te ontwikkelen, worden vertraagd door problemen bij het richten van neutraliserende antilichamen op de juiste plaatsen op de verschillende hiv-varianten. Neutraliserende antilichamen zijn eiwitten die door het immuunsysteem worden geproduceerd en zich binden aan virussen, bacteriën of andere pathogenen en hun activiteit blokkeren.

De meeste huidige benaderingen zijn gebaseerd op oplosbare proteïnetrimeren van het hiv-1 envelopglycoproteïne (Env), structuren op het oppervlak van het virus die essentieel zijn voor hechting en binnendringing in gastheercellen. Deze inspanningen zijn gericht op het creëren van stabiele, natuurlijk ogende Env-trimeren die de functionele spike van het virus nauwgezet nabootsen en dienen als trainingsdoelwit voor neutraliserende antilichamen die zich mogelijk kunnen richten op geconserveerde regio's die veel voorkomen in een breed scala aan hiv-varianten.

Een aantal moleculair complexe obstakels hebben verhinderd dat deze vaccins naar behoren werken. Hoewel natuurlijke trimeren de productie van antilichamen induceren, neutraliseren ze niet en richten ze zich meestal op delen van de Env-trimeerbasis die de aanhechtings- en intredefuncties niet blokkeren.

Twee nieuwe onderzoeken, gepubliceerd in het tijdschrift Science Translational Medicine, presenteren de resultaten van proeven met mRNA-vaccins tegen HIV.

Een team wetenschappers van het Scripps Institute heeft een mRNA-gecodeerd HIV-vaccin ontwikkeld dat de immuunreactie weghaalt van niet-doelplekken en zich richt op aanhechtings- en toegangsplekken.

In het onderzoek "Vaccinatie met mRNA-gecodeerde membraangebonden HIV-enveloptrimeer induceert neutraliserende antilichamen in diermodellen" genereerden en vergeleken de onderzoekers mRNA-toegediende versies van het gestabiliseerde HIV Env-trimeer (BG505 MD39.3) in oplosbare en membraangebonden vormen om te beoordelen in hoeverre deze de immuunrespons naar de gewenste doellocaties kunnen sturen.

In de oplosbare versie krijgen cellen de opdracht om trimeren van HIV Env te synthetiseren, die na translatie in de extracellulaire ruimte vrijkomen. Deze eiwitten zijn niet aan het celmembraan verankerd en zweven vrij rond.

Bij de membraangebonden versie synthetiseren cellen trimeren van HIV Env die via een transmembraandomein aan het celoppervlak worden bevestigd.

Uit de resultaten bleek dat het membraangebonden HIV-envelop-trimeer neutraliserende antilichamen opwekte bij konijnen en primaten (rhesusapen), die sterker waren dan de oplosbare versie van hetzelfde antigeen.

T-celresponsanalyses lieten een robuuste CD4+ T-celrespons zien in beide mRNA-vaccingroepen. CD8+ T-celresponsen werden gedetecteerd bij de meeste dieren die het membraangebonden mRNA-vaccin kregen en waren vrijwel afwezig in de groep met de oplosbare variant, en off-target geheugen-B-celbinding kwam minder vaak voor. Beenmergmonsters, afgenomen bijna een jaar na immunisatie, toonden persistente Env-specifieke plasmacellen.

Een klinische studie uitgevoerd door het Fred Hutchinson Cancer Center heeft voor het eerst bij mensen aangetoond dat mRNA hiv-vaccins neutraliserende antilichamen kunnen induceren. De resultaten toonden aan dat mRNA-gecodeerde membraangebonden hiv-enveloptrimeren bij de meeste deelnemers een neutraliserende antilichaamrespons opriepen.

In de fase I klinische studie "Vaccinatie met mRNA-gecodeerde membraangebonden HIV-enveloptrimeren induceert neutraliserende antilichamen van de tweede graad" ontwikkelden de onderzoekers drie vaccinconstructies die coderen voor gestabiliseerde HIV Env-trimeren in oplosbare of membraangebonden vormen. De derde versie bevatte een mutatie die de CD4-binding verstoort om ongewenste conformatieveranderingen in het trimeer te verminderen.

Aan het onderzoek namen 108 hiv-negatieve volwassenen van 18 tot 55 jaar deel, verspreid over 10 locaties in de Verenigde Staten. Ze kregen drie doses van een van de zes vaccinatieschema's. Drie vaccinaties met membraangebonden trimeren veroorzaakten neutraliserende antilichamen bij 80% van de deelnemers. De respons trad op na de tweede dosis en nam toe na de derde.

Headerantilichamen in het serum bleven zes maanden na de laatste vaccinatie detecteerbaar. De binding van antilichamen aan niet-doelwit-epitopen was hoger in deze groep, en de frequentie van binding van geheugen-B-cellen aan de neutraliserende delen van het Env-trimeer, verantwoordelijk voor aanhechtings- en intredefuncties, was hoger.

Er werd een veiligheidswaarschuwing afgegeven: 6,5% van de deelnemers ontwikkelde lichte tot matige chronische urticaria. Alle vaccinversies werden geassocieerd met deze gebeurtenis. De meeste symptomen verdwenen of verbeterden met antihistaminica, maar twee deelnemers hadden symptomen die langer dan 32 maanden aanhielden. Eén ernstig geval van urticaria vereiste kortdurende ziekenhuisopname.

De auteurs concluderen dat mRNA-vaccins die coderen voor membraangebonden HIV-trimeren effectief zijn in het oproepen van neutraliserende antilichamen van de tweede rang (HIV-resistent), duurzame B-celgeheugenreacties en CD4+ T-celactiviteit.

Hoewel de gegenereerde antilichamen grotendeels stamspecifiek blijven, vormen de resultaten van deze twee publicaties belangrijke stappen in de ontwikkeling van een hiv-vaccin met behulp van mRNA-technologie. Verder onderzoek naar het verhogen van de neutraliserende activiteit is nodig om brede bescherming tegen hiv te bereiken.