Systematische analyse van MUTYH-genvariaties helpt het risico op darmkanker nauwkeuriger te beoordelen

Genen worden doorgegeven door de ouders en bepalen eigenschappen als oogkleur en lengte, maar ook het risico op bepaalde ziektes.

Hoewel genen die verband houden met kanker, zoals BRCA1 en TP53, relatief bekend zijn, vallen de meeste varianten in een algemene categorie die bekendstaat als varianten met een onzekere klinische betekenis.

Momenteel heeft iemand met een familiegeschiedenis slechts een beperkte kans om zijn genetische screeninggegevens te gebruiken om zijn risico op de meeste ziekten te bepalen.

Een recente studie van het laboratorium van Jacob Kitzman aan de University of Michigan Medical School onthult nieuwe aanwijzingen over het risico dat gepaard gaat met varianten in een gen genaamd MUTYH, een gen dat verband houdt met dikkedarmkanker. Dit gen is normaal gesproken verantwoordelijk voor DNA-herstel. Het artikel is gepubliceerd in The American Journal of Human Genetics.

Varianten in MUTYH kunnen abnormale gezwellen in het lichaam veroorzaken, vooral in de dikke darm, waardoor het risico op dodelijke darmkanker toeneemt.

Deze varianten komen ook vrij vaak voor: in de Verenigde Staten is één op de vijftig mensen drager van een risicovariant van dit gen.

"Het is heel belangrijk om de subgroep mensen te identificeren die een erfelijke risicofactor hebben, want voor hen kan preventie levensreddend zijn", aldus Kitzman, universitair hoofddocent menselijke genetica.

Niet alle varianten of mutaties zijn hetzelfde.

Nonsensvarianten zijn varianten die het gen 'kapotmaken', terwijl synonieme varianten geen effect hebben en goedaardig zijn.

Zogeheten missense-varianten ontstaan wanneer een verandering in de DNA-sequentie tot gevolg heeft dat er een ander eiwit wordt aangemaakt.

Om deze varianten te bestuderen, maakte het team geen gebruik van cel- of diermodellen met telkens één variant en bestudeerde het alleen de functionele veranderingen. In plaats daarvan gebruikte het een gemengd model, waarbij alle mogelijke MUTYH-varianten werden gecreëerd en een bibliotheek van 10.941 varianten ontstond.

Vervolgens gebruikten ze een DNA-reparatiesysteemreporter om de functie van elke variant systematisch te meten.

"In principe hebben we een sensor voor oxidatieve schade in de cellen geplaatst die groen oplicht als het herstel goed verloopt en niet groen oplicht als de herstelfunctie is verstoord", legt Kitzman uit.

Vervolgens verdeelden ze de cellen in twee categorieën: functioneel en niet-functioneel.

Met behulp van deze methode konden ze onzinvarianten duidelijk onderscheiden van synonieme (stille) varianten.

Ze karakteriseerden ook een aantal missense-varianten die in het middenbereik vielen en waarvan de effecten op een continuüm van functionaliteit lagen.

Ze bevestigden de klinische relevantie van deze MUTYH-mutaties verder door ze te vergelijken met de ClinVar-database van het National Center for Biotechnology Information (NCBI). Deze database bevat varianten die zijn ontdekt via genetische tests en beoordeeld door clinici.

"Het bleek dat sommige mutaties in MUTYH veel voorkomen in menselijke populaties, en hun pathogeniciteit werd door onze test perfect vastgelegd", aldus Kitzman.

Eén variant in het tussenliggende bereik komt bijvoorbeeld overeen met een klinische variant die bekendstaat om zijn latere aanvang en mildere vorm van poliepontwikkeling.

Kitzman geeft niet alleen meer bewijs over wat varianten met een onzekere betekenis nu eigenlijk betekenen, maar merkt ook op dat dit soort functionele analyses mensen kunnen helpen om op basis van hun genetische informatie weloverwogen beslissingen te nemen over ziektepreventie.

"Genetische tests worden steeds gebruikelijker. We kunnen letters in een boek lezen, maar we weten niet hoe we ze in woorden en zinnen moeten omzetten en hoe we moeten begrijpen wat die zinnen betekenen", aldus Kitzman.

“We moeten fundamenteel wetenschappelijk onderzoek blijven financieren om echte voordelen te realiseren, zoals de mogelijkheid om het risico op kanker te interpreteren op basis van de resultaten van genetische tests, wat kan leiden tot levensreddende preventie.”