Studie verklaart waarom astma, hartaanvallen en andere aandoeningen vaak vroeg in de ochtend optreden

Onderzoekers in het laboratorium van professor Gad Asher van het Weizmann Institute of Science hebben een belangrijke ontdekking gedaan: een belangrijk onderdeel van circadiane ritmes, een eiwit genaamd BMAL1, reguleert de reactie van het lichaam op zuurstoftekort. De bevindingen, gepubliceerd in Cell Metabolism, helpen verklaren waarom veel aandoeningen met zuurstoftekort tijdsafhankelijk zijn.

De rol van circadiane ritmes en zuurstoftekort

Circadiaanse ritmes zijn een 24-uurs intern moleculair mechanisme dat processen in elke cel van het lichaam reguleert. Het eiwit BMAL1, ook wel de 'klok' van de cel genoemd, interageert met een ander belangrijk eiwit, HIF-1α, dat wordt geactiveerd bij een zuurstoftekort.

• HIF-1α: Bij normale zuurstofniveaus wordt dit eiwit snel afgebroken. Bij een tekort stabiliseert, accumuleert en activeert HIF-1α echter genen die helpen bij de aanpassing aan hypoxie.
• BMAL1: Onderzoek heeft aangetoond dat dit circadiane eiwit niet alleen de HIF-1α-functie verbetert, maar ook een onafhankelijke rol speelt in de reactie van het lichaam op zuurstoftekort.

Experimenteren met muizen

Om de relatie tussen circadiane ritmes en de reactie op hypoxie te bestuderen, creëerden de onderzoekers drie groepen genetisch gemodificeerde muizen:

1. HIF-1α werd niet geproduceerd in leverweefsel.
2. Heeft geen BMAL1 geproduceerd.
3. Beide eiwitten werden niet geproduceerd.

Resultaten:

• Toen het zuurstofgehalte daalde, voorkwam de afwezigheid van BMAL1 de ophoping van HIF-1α, wat de genetische reactie op hypoxie verstoorde.
• Muisjes waarin beide eiwitten ontbraken, hadden een lage overlevingskans, afhankelijk van het tijdstip van de dag. Vooral 's nachts was de sterfte hoog.

Conclusies: BMAL1 en HIF-1α spelen een sleutelrol bij het beschermen van het lichaam tegen hypoxie. Circadiaanse ritmes houden rechtstreeks verband met de reactie van het lichaam op zuurstoftekort.

Leverpathologie en de verbinding met de longen

Bij muizen zonder beide eiwitten in hun lever, vonden de onderzoekers lage zuurstofniveaus in het bloed, zelfs vóór blootstelling aan hypoxie. Hierdoor ontstond het vermoeden dat de sterfgevallen verband hielden met een verminderde longfunctie.

• Deze muizen ontwikkelden het hepatopulmonaal syndroom, een aandoening waarbij de bloedvaten in de longen verwijden. Hierdoor neemt de bloedstroom toe, maar neemt de efficiëntie van de zuurstofopname af.
• Uit de analyse bleek dat er in de longen meer stikstofoxide werd geproduceerd, wat leidde tot een grotere vaatverwijding (vasodilatatie).

Betekenis van de studie

1. Chronobiologie van ziekten: de bevindingen verklaren waarom patiënten met hypoxie of ziekten zoals astma of hartaanvallen op bepaalde tijdstippen van de dag slechter functioneren.
2. Ziektemodellen: Muizen waarin HIF-1α en BMAL1 ontbreken, zijn het eerste genetische model waarmee het hepatopulmonaal syndroom wordt bestudeerd. Dit opent nieuwe mogelijkheden voor behandeling.
3. Behandelingsmogelijkheden: Uit het onderzoek blijkt dat gerichte medicijnen die eiwitten reguleren die betrokken zijn bij de communicatie tussen lever en long, een nieuwe behandelingsoptie zouden kunnen zijn.

"We beginnen nog maar net de complexe mechanismen te begrijpen die circadiane ritmes, hypoxie en interacties tussen organen met elkaar verbinden", aldus professor Asher. "Deze ontdekkingen kunnen leiden tot nieuwe behandelingen voor ziekten die verband houden met zuurstoftekort."