Studie ontdekt 'moleculaire lijm' die geheugenvorming en -stabilisatie bevordert

Of het nu ons eerste bezoek aan de dierentuin is of het moment waarop we leerden fietsen, we hebben jeugdherinneringen die een leven lang meegaan. Maar hoe komt het dat deze herinneringen zo lang meegaan?

Een onderzoek, gepubliceerd in het tijdschrift Science Advances door een internationaal team van wetenschappers, heeft de biologische basis voor langetermijngeheugens onthuld. De centrale ontdekking betrof de rol van het molecuul KIBRA, dat als "lijm" voor andere moleculen fungeert en zo de vorming van herinneringen verstevigt.

"Eerdere pogingen om te begrijpen hoe moleculen langetermijnherinneringen opslaan, richtten zich op de individuele acties van individuele moleculen", legt André Fenton uit, hoogleraar neurowetenschappen aan New York University en een van de hoofdonderzoekers. "Onze studie laat zien hoe deze moleculen met elkaar interacteren om ervoor te zorgen dat herinneringen permanent worden opgeslagen."

"Een beter begrip van de manier waarop wij onze herinneringen opslaan, kan ons helpen bij toekomstige pogingen om geheugenstoornissen te bestuderen en te behandelen", aldus Todd Sacktor, hoogleraar aan SUNY Downstate Health Sciences en een van de hoofdonderzoekers.

Het is al lang bekend dat neuronen informatie opslaan in patronen van sterke en zwakke synapsen, die de connectiviteit en functie van neurale netwerken bepalen. De moleculen in synapsen zijn echter instabiel: ze bewegen constant binnen neuronen, slijten en worden binnen enkele uren of dagen vervangen. Dit roept de vraag op: hoe kunnen herinneringen jarenlang of decennialang stabiel blijven?

In het muizenmodel concentreerden de onderzoekers zich op de rol van KIBRA, een eiwit dat tot expressie komt in de nieren en hersenen en waarvan de genetische varianten geassocieerd zijn met zowel een goed als een slecht geheugen. Ze bestudeerden hoe KIBRA interageerde met andere moleculen die belangrijk zijn voor geheugenvorming, in dit geval proteïnekinase Mzeta (PKMzeta). Dit enzym is een belangrijk molecuul voor het versterken van normale synapsen bij zoogdieren, maar het breekt na een paar dagen af.

Experimenten hebben aangetoond dat KIBRA de 'ontbrekende schakel' is in het langetermijngeheugen. Het is een 'permanente synaptische tag' of lijm die zich hecht aan sterke synapsen en PKMzeta, maar zwakke synapsen vermijdt.

"Wanneer een geheugen wordt gevormd, worden de synapsen die bij dit proces betrokken zijn geactiveerd en wordt KIBRA selectief op die synapsen geplaatst", legt Sacktor uit, hoogleraar fysiologie, farmacologie, anesthesiologie en neurowetenschappen aan SUNY Downstate. "PKMzeta hecht zich vervolgens aan de synaptische tag van KIBRA en houdt die synapsen sterk. Hierdoor kunnen de synapsen zich hechten aan de nieuw gevormde KIBRA, waardoor meer nieuw gevormde PKMzeta wordt aangetrokken."

Hun experimenten, beschreven in een artikel in Science Advances, laten zien dat het verbreken van de KIBRA-PKMzeta-verbinding oude herinneringen uitwist.

Eerdere studies hebben aangetoond dat willekeurige verhogingen van PKMzeta in de hersenen zwakke of vervagende herinneringen verbeteren, wat verwarrend was omdat het op willekeurige locaties zou werken. De aanhoudende synaptische tagging door KIBRA verklaart waarom extra PKMzeta het geheugen verbeterde door alleen te werken op de door KIBRA gemarkeerde locaties.

"Het mechanisme van aanhoudende synaptische tagging verklaart voor het eerst deze bevindingen, die klinische implicaties hebben voor neurologische en psychiatrische geheugenstoornissen", aldus Fenton, die ook werkzaam is bij het Institute of Neurosciences van het NYU Langone Medical Center.

De auteurs van het artikel merken op dat de studie een concept bevestigt dat Francis Crick in 1984 introduceerde. Sacktor en Fenton wijzen erop dat zijn hypothese voor het verklaren van de rol van de hersenen bij het opslaan van herinneringen, ondanks constante cellulaire en moleculaire veranderingen, gebaseerd is op het mechanisme van het "Schip van Theseus" – een filosofisch argument uit de Griekse mythologie waarin nieuwe planken oude vervangen om het "Schip van Theseus" door de jaren heen te ondersteunen.

"Het mechanisme van blijvende synaptische tagging is vergelijkbaar met de manier waarop nieuwe borden oude borden vervangen om het Schip van Theseus over generaties heen te behouden. Het zorgt ervoor dat herinneringen jarenlang behouden blijven, zelfs als de eiwitten die het geheugen ondersteunen, worden vervangen", aldus Sacktor.

Francis Crick voorspelde intuïtief dit Ship of Theseus-mechanisme, zelfs de rol van proteïnekinase. Maar het duurde 40 jaar om te ontdekken dat de componenten KIBRA en PKMzeta waren, en om het mechanisme te achterhalen waarmee ze interacteren.