Stamcellen tegen het syndroom van Down en de ziekte van Alzheimer: gemeenschappelijke doelen en gepersonaliseerde benaderingen

Wetenschappers van de Tohoku Medical Megabank Organization aan de Tohoku Universiteit (Japan) hebben een uitgebreid overzicht gepubliceerd van huidige en veelbelovende stamcelbenaderingen voor de behandeling van het syndroom van Down (DS) en de ziekte van Alzheimer (AD). Ondanks hun verschillende etiologieën – trisomie 21 bij DS en leeftijdsafhankelijke accumulatie van β-amyloïde en tau-pathologie bij AD – worden beide ziekten gekenmerkt door vergelijkbare mechanismen van neuro-inflammatie, oxidatieve stress en verlies van synaptische verbindingen, waardoor ze potentiële doelwitten zijn voor celtherapieën.

Bronnen van stamcellen en hun potentieel

• Neurale stamcellen (NSC's). Ze kunnen differentiëren tot nieuwe neuronen en astrocyten. In preklinische modellen van diabetes en de ziekte van Alzheimer resulteerde NSC-transplantatie in

  • herstel van het aantal neuronen in de hippocampus,
  • het verbeteren van het leer- en geheugenvermogen (het verbeteren van de prestaties bij doolhoftests),
  • het verlagen van het niveau van pro-inflammatoire cytokinen (TNF-α, IL-1β) met 40–60%.

• Mesenchymale stamcellen (MSC's). Door de secretie van trofische factoren (BDNF, GDNF) en exosomen verminderen ze neuro-inflammatie en stimuleren ze endogene neurogenese. In modellen van Alzheimerpatiënten bevestigden ze dit.

  • vermindering van amyloïde plaques met 30-50%,
  • herstel van de synaptische dichtheid (PSD95, Synaptophysin).

• Geïnduceerde pluripotente stamcellen (iPSC's). Deze cellen zijn afkomstig van cellen van patiënten met diabetes of de ziekte van Alzheimer en maken op maat gemaakte ziektemodellen, het testen van therapeutische interventies en mogelijk de ontwikkeling van autocompatibele transplantaten mogelijk.

• Embryonale stamcellen (ESC's): Dankzij de hoogste plasticiteit vormen ze een belangrijke bron voor fundamenteel onderzoek, hoewel hun klinische gebruik wordt beperkt door ethische normen.

Algemene therapeutische mechanismen

1. Anti-amyloïdogene activiteit. MSC- en NSC-cellen stimuleren microglia en astrocyten om β-amyloïde op te nemen, waardoor de verwijdering ervan uit het parenchym wordt versneld.
2. Modulatie van neuro-inflammatie. Uit MSC's uitgescheiden factoren verminderen de activering van NLRP3-inflammasomen en onderdrukken de migratie van pro-inflammatoire astrocyten (A1-fenotype).
3. Stimulatie van endogene neurogenese. NSC en groeifactoren van MSC activeren reserve neuronale voorlopercellen in de subventriculaire zone en de hippocampus.
4. Antioxidante werking. MSC-exosomen bevatten miRNA en eiwitten die de expressie van antioxidantgenen (NRF2, SOD2) verhogen.

Stadia van klinische ontwikkeling

• De ziekte van Alzheimer.

  • Er vinden momenteel vroege fase I/II klinische onderzoeken naar MSC en NSC plaats, waarbij het volgende al is opgemerkt:

    • een trend naar verbetering van 10-15% in de MMSE en ADAS-Cog cognitieve tests na 6 maanden,
    • verlaging van het niveau van p-tau en β-amyloïde in het hersenvocht.

• Syndroom van Down.

  • Tot nu toe is dit beperkt gebleven tot preklinische studies in muismodellen. Getransplanteerde NSC's verbeteren de cognitieve prestaties en verminderen de microgliale hyperplasie.
  • De eerste klinische pilotstudies naar MSC-toediening zijn gepland om de veiligheid en de impact op neurologische functies te beoordelen.

Belangrijkste uitdagingen en toekomstige richtingen

• Ethische en wettelijke kwesties bij het gebruik van ESC en iPSC.
• Risico op tumoren en immuunafstoting, vooral bij ESC.
• Standaardisatie van protocollen: dosering, toedieningsweg (intracerebraal, intrathecaal), optimaal tijdstip van interventie.
• Personalisatie van de therapie: het combineren van de genetische informatie van de patiënt (bijv. APOE-genotype bij AD) en het stamceltype voor maximale effectiviteit.
• Combinatiebenaderingen: het combineren van celtransplantaties met β-amyloïdevaccinatie of τ-proteïnekinaseremmers.

De review benadrukt dat hoewel het syndroom van Down en de ziekte van Alzheimer een verschillende oorzaak hebben, hun neurodegeneratieve mechanismen overlappen en stamcellen zich ontwikkelen tot een veelzijdig instrument om deze te moduleren. "De overgang van preklinisch naar klinisch onderzoek vereist een gezamenlijke inspanning van neurowetenschappers, genetici en ethici", concluderen de auteurs. "Maar het potentieel om het verloop van deze ziekten te veranderen is enorm."