"Stamcellen kunnen de oorzaak zijn van colitis ulcerosa

Wetenschappers van het La Jolla Institute for Immunology (LJI) hebben ontdekt dat een ongebruikelijke populatie T-cellen mogelijk schadelijke ontstekingen veroorzaakt bij mensen met colitis ulcerosa, een auto-immuunziekte die de dikke darm beschadigt.

Hun nieuwe onderzoek, onlangs gepubliceerd in het tijdschrift Nature Immunology, is het eerste dat een verband aantoont tussen stamcellen van T en colitis ulcerosa bij patiënten.

"We hebben een populatie T-cellen geïdentificeerd die van belang kan zijn voor de ziekte en kan bijdragen aan terugval bij patiënten met colitis ulcerosa", aldus LJI-professor Pandurangan Vijayanand, MD, PhD, die het onderzoek samen met professor Mitchell Kronenberg, PhD, leidde.

De onderzoekers hopen deze T-celpopulatie in de toekomst met medicijnen te kunnen behandelen. "Deze cellen zouden een zeer belangrijk doelwit kunnen zijn voor de behandeling van colitis ulcerosa en mogelijk ook andere auto-immuunziekten", aldus Kronenberg.

Onderzoek naar de oorsprong van colitis ulcerosa

T-cellen helpen het lichaam normaal gesproken bij het bestrijden van ziekteverwekkers zoals virussen en bacteriën. Bij auto-immuunziekten vallen T-cellen ten onrechte gezond weefsel aan. Bij patiënten met colitis ulcerosa veroorzaken T-cellen chronische ontstekingen in de dikke darm, wat leidt tot ernstige weefselschade en mogelijk gevaarlijke complicaties. Ongeveer de helft van de patiënten reageert op de behandeling, maar recidieven komen veel voor.

Voor de nieuwe studie combineerde het LJI-team hun expertise op het gebied van immunologie, celbiologie en genomica om een belangrijke vraag te beantwoorden: waar komen al deze schadelijke T-cellen vandaan?

Normale T-cellen interacteren met hun doelwitten (zoals virale antigenen) en raken na verloop van tijd disfunctioneel of sterven zelfs af wanneer ze opnieuw worden gestimuleerd. Het lichaam wil dat T-cellen hun activiteit verminderen of afsterven na hun werk om onnodige ontstekingen te voorkomen.

Maar T-stamcellen hebben een manier gevonden om zichzelf te vernieuwen. "Deze cellen kunnen zichzelf vernieuwen en zowel stamcellen als echt pathogene cellen voortbrengen", zegt Kronenberg.

Een kenmerk van sommige stamcellen en T-stamcellen is het TCF1-gen, dat de expressie van vele andere genen reguleert. Eerdere studies hebben aangetoond dat deze T-stamcellen veel voorkomen in diermodellen van auto-immuunziekten, waaronder diabetes en colitis ulcerosa.

Toen de onderzoekers keken naar de genen die tot expressie kwamen in deze T-stamcellen, ontdekten ze dat het TCF1-gen een kenmerkend kenmerk was dat deze cellen onderscheidde van andere typen T-cellen.

Gedetailleerde studie van patiënten

Onderzoekers van LJI bestudeerden weefselmonsters van de dikke darm van patiënten met colitis ulcerosa. Ze keken nauwkeurig naar de transcriptomen van T-cellen om te bepalen welke genen in deze cellen actief waren.

Hierdoor konden de wetenschappers verschillende subtypen T-cellen in de aangetaste weefsels identificeren. Bij patiënten met colitis ulcerosa was er een grote populatie stamcellen in de dikke darm aanwezig, vooral in ontstoken gebieden.

Deze correlatie betekende niet per se dat stamcellen de ziekte veroorzaakten. Om erachter te komen of zij de boosdoener waren, gebruikten de onderzoekers diermodellen en keken ze naar het genoom van T-cellen in de darmen van muizen met colitis. Ze ontdekten dat de stamcellen waarschijnlijk de voorlopers waren van verschillende soorten pathogene T-cellen.

De onderzoekers toonden ook aan dat ze colitis ulcerosa konden veroorzaken door herhaaldelijk T-stamcellen in gezonde muizen te injecteren. Het vermogen van deze cellen om pathogene eigenschappen te behouden, illustreert hun 'stamfunctie'.

De onderzoekers modificeerden vervolgens een aantal stamcellen om ze veel minder stamachtig te maken door het TCF1-gen te verwijderen. Toen ze deze cellen overbrachten naar muizenmodellen met colitis ulcerosa, hadden de muizen minder pathogene T-cellen.

De gegevens bij muizen versterkten het idee dat deze stamcellen verantwoordelijk kunnen zijn voor het in stand houden van colitis ulcerosa en voor het veroorzaken van terugvallen bij menselijke patiënten.

"In een muizenmodel voor colitis hebben we kunnen aantonen dat T-stamcellen nodig zijn om de ziekte in stand te houden", zegt Kronenberg. "Deze cellen kunnen de factor zijn die de ontsteking continu in stand houdt na herhaalde antigeenstimulatie."

De onderzoekers benadrukken dat de huidige bevindingen fundamentele wetenschappelijke ontdekkingen zijn. "Ze vereisen uitgebreide validatie voordat ze kunnen leiden tot therapeutische interventies bij mensen", aldus Vijayanand.

Vijayanand is vooral geïnteresseerd in het bestuderen van T-stamcellen bij patiënten met colitis ulcerosa bij wie de ziekte is teruggekeerd. Ook doet hij onderzoek om deze cellen in de toekomst gerichter te behandelen.

Kronenberg hoopt dat het onderzoek zal leiden tot nieuwe therapieën voor colitis ulcerosa die meer patiënten zullen helpen en het risico op terugval zullen verminderen. Hij gelooft dat nieuwe inzichten in T-stamcellen ook licht kunnen werpen op de oorsprong van andere auto-immuunziekten.