Slimme RNA-afgifte: hoe nanokoeriers reageren op tumoren en genetische medicijnen vrijgeven

Wetenschappers van de Hebei Medical University en de Universiteit van Peking publiceerden samen met hun collega's een overzichtsartikel in Theranostics, waarin de nieuwste ontwikkelingen op het gebied van stimulus-responsieve nanokoeriers voor de afgifte van therapeutische RNA-moleculen aan tumorweefsel werden samengevat. Dergelijke nanostructuren blijven in een stabiele 'slapende' toestand in de bloedbaan, maar worden juist op de 'hotspots' van de tumor geactiveerd door interne (endogene) of externe (exogene) stimuli, wat zorgt voor maximale efficiëntie en minder bijwerkingen.

Endogene tumormarkers zijn ‘sloten’ voor RNA

1. Zuurgraad (pH 6,5–6,8).

   • Er worden imine-, hydrazon- of acetaalbruggen gebruikt, die bij de verlaagde pH van de tumormicromilue worden vernietigd.

   • Voorbeeld: lipide-peptide nanocapsules met siRNA tegen VEGF, die vrijkomen in een zure omgeving en de angiogenese onderdrukken.

2. Oxidatie-reductiepotentieel (↑GSH, ↑ROS).

   • Disulfidebindingen binnen de polymeermatrix worden verbroken door overtollig glutathion in het cytosol van de kankercel.

   • Thioketon-"sloten" zijn reversibel bij hoge ROS-niveaus.

   • In de praktijk vertoonde een polymere siRNA-PLK1-drager geactiveerd in melanoom met een hoog GSH-gehalte een groeiremming van 75%.

3. Tumorstromaproteasen (MMP's).

   • De buitenste schil van de nanodeeltjes bestaat uit MMP-2/9-peptidesubstraten.

   • Bij contact met de secretie van tumorproteasen wordt de schil ‘afgescheurd’, waardoor de RNA-lading vrijkomt en door de cel wordt opgenomen.

Exogene "triggers" - controle van buitenaf

1. Lichtgevoeligheid.

   • Nanodeeltjes bedekt met fotolabiele groepen (o-nitrobenzylideen) worden “uitgepakt” onder 405 nm LED-licht.

   • Demonstratie: PD-L1 mRNA-vaccin werd in tumoren vrijgelaten onder omgevingslicht, waardoor de T-celreacties werden versterkt.

2. Ultrageluid en magnetisch veld.

   • Akoestisch gevoelige siRNA-bevattende blaasjes worden door laag-intensieve ultrasone golven kapotgemaakt, waardoor calciumionen beter kunnen doordringen en apoptose wordt geactiveerd.

   • Superparamagnetische nanodeeltjes met magnetisch gevoelige lagen worden in het tumorgebied geïnjecteerd. Een extern magnetisch veld verhit de deeltjes en laat het mRNA-frame los.

Multi-mode "slimme" platforms

• pH + licht: dubbel gecoate nanodeeltjes - eerst wordt het "alkalische" schild afgeworpen in de zure tumoromgeving, vervolgens laat de binnenste fotoafbreekbare laag de lading los.
• GSH + hitte: hitte-geactiveerde liposomen waarvan de disulfide “sloten” extra gevoelig zijn voor lokale hyperthermie (42°C) gegenereerd door een infraroodlaser.

Voordelen en uitdagingen

• Hoge specificiteit. Minimaal verlies van RNA in de systemische circulatie, afgifteselectiviteit > 90%.
• Lage toxiciteit. Geen lever- of nefrotoxiciteit in preklinische modellen.
• Mogelijkheid tot personalisatie. Selectie van "triggers" voor het profiel van een specifieke tumor (pH, GSH, MMP).

Maar:

• Schaalvergroting. Moeilijkheden bij de synthese van meerdere componenten en kwaliteitscontrole op industriële schaal.
• Standaardisatie van 'triggers'. Er zijn nauwkeurige criteria nodig voor pH-, GSH-niveaus en doses ultrageluid/licht bij patiënten.
• Regelgevingstraject: Uitdagingen bij FDA/EMA-goedkeuring van multifunctionele nanotherapeutica zonder duidelijke farmacokinetische gegevens

Perspectieven en commentaren van de auteurs

"Deze platforms vertegenwoordigen de toekomstige standaard voor RNA-therapieën: ze combineren stabiliteit, precisie en controleerbaarheid", aldus dr. Li Hui (Hebei Medical University). "De volgende stap is het creëren van hybride 'hardware-software'-oplossingen, waarbij externe stimuli via draagbare apparaten rechtstreeks naar de kliniek worden gestuurd."

"De sleutel tot succes is de flexibiliteit van het systeem: we kunnen de samenstelling van de 'sloten' en 'sleutels' eenvoudig wijzigen voor verschillende tumormarkers en klinische scenario's", voegt medeauteur Prof. Chen Ying (Universiteit van Peking) toe.

De auteurs benadrukken vier belangrijke punten:

1. Hoge controleerbaarheid:
   "We hebben aangetoond dat we door de keuze van 'triggers' de RNA-afgifte heel precies kunnen richten – van pH tot licht en ultrageluid – en zo de bijwerkingen kunnen minimaliseren", aldus Dr. Li Hui.

2. Flexibiliteit van het platform:
   “Ons systeem is modulair: vervang eenvoudigweg de pH-gevoelige ‘lock’ of voeg een fotolabiele component toe om het aan te passen aan elk type tumor of therapeutische RNA”, voegt prof. Chen Ying toe.

3. Pad naar de kliniek:
   "Hoewel de preklinische gegevens veelbelovend zijn, moeten we nog steeds werken aan het standaardiseren van de synthese en het uitvoeren van uitgebreide veiligheidstests om wettelijke obstakels te overwinnen", benadrukt medeauteur Dr. Wang Feng.

4. Gepersonaliseerde therapie:
   “In de toekomst zullen slimme nanokoeriers kunnen worden geïntegreerd met diagnostische sensoren, waardoor automatisch de optimale activeringsomstandigheden voor elke patiënt worden geselecteerd”, concludeert Dr. Zhang Mei.

Deze stimulus-responsieve nanokoeriers beloven RNA-therapieën te transformeren van een laboratoriumsensatie naar de dagelijkse oncologische praktijk, waarbij elke patiënt een nauwkeurige, programmeerbare en veilige behandeling op moleculair niveau krijgt.