Proef gentherapie: herstel van het gehoor bij kinderen met erfelijke doofheid

In een recente studie gepubliceerd in Nature Medicine evalueerden onderzoekers de veiligheid en effectiviteit van binaurale therapie met adeno-geassocieerd virus 1 (AAV1) en humaan otoferlin (hOTOF) bij vijf kinderen met autosomaal recessieve doofheid type 9 (DFNB9). ).

Miljoenen mensen over de hele wereld lijden aan gehoorverlies veroorzaakt door afwijkingen in het OTOF-gen, wat heeft geleid tot de ontwikkeling van DFNB9.

Gentherapie is een veelbelovende behandelingsoptie voor erfelijke doofheid, en onderzoeken tonen aan dat unilaterale AAV1-hOTOF-therapie veilig is en gepaard gaat met functionele voordelen.

Binauraal gehoorherstel kan extra voordelen bieden, zoals verbeterde spraakperceptie en lokalisatie van de geluidsbron. Bestaande neutraliserende antilichamen tegen AAV kunnen echter infectie van doelcellen en -weefsels voorkomen door immunotoxiciteit te veroorzaken en herafgifte te beperken.

Het huidige onderzoek had tot doel de veiligheid en werkzaamheid van binaurale AAV1-hOTOF-gentherapie bij patiënten met DFNB9 te evalueren.

Onderzoekers beoordeelden 316 vrijwilligers voor het onderzoek, van wie tussen 14 juli en 15 november 2023 vijf kinderen (drie jongens en twee meisjes) met aangeboren gehoorverlies in beide oren als gevolg van biallelische mutaties van het OTOF-gen aan het onderzoek deelnamen..

Deelnemers hadden OTOF-genmutaties en hersenstamgeluidsresponsniveaus (ABR) van ≥65 dB in beide oren. Uitsluitingscriteria omvatten een verhouding van neutraliserende antilichamen tegen AAV1 >1:2.000, reeds bestaande otologische ziekten, geschiedenis van middelenmisbruik, complexe immunodeficiëntie of orgaantransplantatie, geschiedenis van neurologische of psychiatrische stoornissen, en geschiedenis van radiotherapie en chemotherapie.

In een eenmalige operatie injecteerden onderzoekers 1,50 x 10^12 AAV1-hOTOF vectorgenomen (vg) in de bilaterale slakkenhuizen van patiënten via het ronde venster van het oor.

Deelnemers ondervonden geen dosisbeperkende toxiciteiten of ernstige bijwerkingen. Er waren 36 bijwerkingen van graad 1 of 2, waarvan de meest voorkomende verhoogde lymfocytenwaarden (zes van de 36) en cholesterol (zes van de 36) waren.

Alle patiënten kregen bilateraal gehoorherstel. Aan het begin van het onderzoek overschreed de gemiddelde ABR-drempel voor het rechter- (linker)oor 95 dB.

Na 26 weken was de drempel hersteld tot 58 dB (58 dB) bij de eerste patiënt, 75 dB (85 dB) bij de tweede patiënt, 55 dB (50 dB) bij de derde patiënt, 75 dB (78 dB). ) bij de vierde patiënt en 63 dB (63 dB) bij de vijfde patiënt.

Dertien weken na de behandeling waren de gemiddelde ABR-drempels van de vijf patiënten die een binaurale behandeling kregen 69 dB. Bij vijf patiënten die een eenzijdige behandeling kregen, overschreden deze de 64 dB. De gemiddelde ASSR-drempels waren 60 dB voor patiënten die binaurale gentherapie kregen en 67 dB voor patiënten die een eenzijdige behandeling kregen.

Alle vijf patiënten herstelden hun spraakverstaan en het vermogen om geluidsbronnen te lokaliseren. Het team ontdekte dat de MAIS-, IT-MAIS-, CAP- of MUSS-scores bij alle patiënten verbeterden.

Zes weken na de behandeling hadden alle patiënten neutraliserende antilichamen tegen AAV1 ontwikkeld. De neutraliserende antilichaamtiters bij ontvangers van binaurale gentherapie waren 1:1.215, terwijl de titers bij ontvangers van een unilaterale dosis varieerden van 1:135 tot 1:3.645.

Een week na de behandeling vertoonde het bloed van geen enkele patiënt een positief resultaat voor vector-DNA. Zes weken na binaurale AAV1-hOTOF-gentherapie waren de IFN-γ ELISpot-reacties op AAV1-capsidepeptidepools negatief.

Op basis van de onderzoeksresultaten is binaurale AAV1-hOTOF-gentherapie veilig en effectief voor patiënten met DFNB9. De onderzoeksresultaten breiden de behandelmogelijkheden uit en stimuleren de verdere ontwikkeling van gentherapie voor erfelijke doofheid veroorzaakt door verschillende genen.