Proef met gentherapie: gehoor herstellen bij kinderen met erfelijke doofheid

In een recent onderzoek gepubliceerd in het tijdschrift Nature Medicine evalueerden onderzoekers de veiligheid en werkzaamheid van binaurale therapie met adeno-geassocieerd virus 1 (AAV1) en humaan otoferline (hOTOF) bij vijf kinderen met autosomaal recessieve doofheid type 9 (DFNB9).

Wereldwijd lijden miljoenen mensen aan gehoorverlies dat wordt veroorzaakt door afwijkingen in het OTOF-gen, resulterend in DFNB9.

Gentherapie is een veelbelovende behandelingsoptie voor erfelijke doofheid. Uit onderzoek blijkt dat AAV1-hOTOF-therapie met één arm veilig is en functionele voordelen oplevert.

Herstel van binauraal gehoor kan extra voordelen bieden, zoals verbeterde spraakperceptie en geluidslokalisatie. Bestaande neutraliserende antilichamen tegen AAV kunnen echter infectie van doelcellen en -weefsels voorkomen door immunotoxiciteit te veroorzaken en herhaalde toediening te beperken.

De huidige studie had als doel de veiligheid en werkzaamheid van binaurale AAV1-hOTOF gentherapie bij patiënten met DFNB9 te evalueren.

De onderzoekers beoordeelden 316 vrijwilligers voor deelname aan het onderzoek, waarvan vijf kinderen (drie jongens en twee meisjes) met aangeboren gehoorverlies in beide oren als gevolg van biallelische mutaties van het OTOF-gen tussen 14 juli en 15 november 2023 in het onderzoek werden opgenomen.

Deelnemers hadden OTOF-genmutaties en hersenstamgeluidrespons (ABR)-niveaus ≥ 65 dB in beide oren. Exclusiecriteria waren onder meer een AAV1-neutraliserende antilichaamratio > 1:2000, reeds bestaande otologische aandoeningen, voorgeschiedenis van middelenmisbruik, complexe immunodeficiëntie of orgaantransplantatie, voorgeschiedenis van neurologische of psychiatrische aandoeningen en voorgeschiedenis van radiotherapie en chemotherapie.

In één enkele operatie injecteerden de onderzoekers 1,50 x 10^12 AAV1-hOTOF-vectorgenomen (vg) in de bilaterale cochlea's van de patiënten via het ronde venster van het oor.

Deelnemers ondervonden geen dosisbeperkende toxiciteit of ernstige bijwerkingen. Er waren 36 bijwerkingen van graad 1 of 2, waarvan de meest voorkomende verhoogde lymfocytenwaarden (zes van de 36) en cholesterolwaarden (zes van de 36) waren.

Alle patiënten bereikten bilateraal gehoorherstel. Bij aanvang was de gemiddelde ABR-drempelwaarde voor het rechter (linker) oor hoger dan 95 dB.

Na 26 weken was de drempelwaarde hersteld tot 58 dB (58 dB) bij de eerste patiënt, 75 dB (85 dB) bij de tweede patiënt, 55 dB (50 dB) bij de derde patiënt, 75 dB (78 dB) bij de vierde patiënt en 63 dB (63 dB) bij de vijfde patiënt.

Dertien weken na de behandeling bedroegen de gemiddelde ABR-drempels 69 dB voor de vijf patiënten die een binaurale behandeling kregen en overschreden ze de 64 dB voor de vijf patiënten die een unilaterale behandeling kregen. De gemiddelde ASSR-drempels waren 60 dB voor de patiënten die een binaurale gentherapie kregen en 67 dB voor de unilaterale patiënten.

Alle vijf patiënten kregen hun spraakverstaan terug en konden geluidsbronnen lokaliseren. Het team ontdekte dat de MAIS-, IT-MAIS-, CAP- of MUSS-scores bij alle patiënten verbeterden.

Zes weken na de behandeling ontwikkelden alle patiënten neutraliserende antilichamen tegen AAV1. De titers van neutraliserende antilichamen bij ontvangers van binaurale gentherapie waren 1:1.215, terwijl de titers bij ontvangers van unilaterale gentherapie varieerden van 1:135 tot 1:3.645.

Eén week na de behandeling testte geen enkel bloedmonster van een patiënt positief op vector-DNA. Zes weken na binaurale AAV1-hOTOF-gentherapie waren de IFN-γ ELISpot-responsen op AAV1-capsidepeptidepools negatief.

Op basis van de onderzoeksresultaten is binaurale AAV1-hOTOF-gentherapie veilig en effectief voor patiënten met DFNB9. De onderzoeksresultaten breiden de behandelingsmogelijkheden uit en stimuleren de verdere ontwikkeling van gentherapie voor erfelijke doofheid, veroorzaakt door verschillende genen.