Nieuwe moleculaire technologie richt zich op tumoren en 'schakelt' twee moeilijk te behandelen oncogenen uit

Onderzoekers van het Lineberger Comprehensive Cancer Center van de Universiteit van North Carolina hebben een 'twee-in-één'-molecuul ontwikkeld dat tegelijkertijd twee extreem moeilijk te bestrijden kankergenen, KRAS en MYC, kan uitschakelen en medicijnen direct kan afleveren aan tumoren die deze genen tot expressie brengen. Deze vooruitgang is met name veelbelovend voor de behandeling van kankers die tot nu toe moeilijk te behandelen waren.

De nieuwe technologie omvat een unieke samenstelling van inverse RNA-interferentie (RNAi)-moleculen die een opmerkelijk vermogen hebben aangetoond om gemuteerd KRAS en overgeëxprimeerd MYC te co-silencen. RNA-interferentie is een cellulair proces waarbij kleine interfererende RNA's (siRNA's) gemuteerde genen selectief uitschakelen of 'silencen'. Co-silencing resulteerde in een tot wel 40-voudige verbetering in de remming van de levensvatbaarheid van kankercellen vergeleken met het gebruik van individuele siRNA's.

De laboratoriumresultaten werden gepubliceerd in het Journal of Clinical Investigation.

"Het gelijktijdig aanpakken van twee oncogenen is vergelijkbaar met het tegelijk aanpakken van twee achilleshielen van kanker, wat een enorm potentieel heeft", aldus Chad W. Pecot, MD, corresponderend auteur van het artikel en hoogleraar geneeskunde aan de UNC School of Medicine. "Ons inverse molecuul bewijst het concept voor het gelijktijdig uitschakelen van KRAS en MYC bij kanker en is een innovatieve moleculaire strategie voor het gelijktijdig aanpakken van niet alleen deze twee genen, maar ook twee andere genen naar keuze, wat veelbelovend is."

Gemuteerd KRAS en MYC kunnen gezamenlijk agressieve tumorprogressie bevorderen en in stand houden via meerdere mechanismen, waaronder stimulatie van ontstekingen, activering van overlevingspaden van kankercellen en onderdrukking van celdood.

KRAS-mutaties komen voor bij bijna 25% van alle menselijke maligniteiten en komen vaak voor bij enkele van de meest voorkomende vormen van kanker. MYC wordt ook beschouwd als een belangrijk oncogen en is disfunctioneel bij ongeveer 50-70% van de kankers. Verschillende studies hebben aangetoond dat inactivering van MYC de tumorprogressie aanzienlijk onderdrukt, waardoor het een zeer aantrekkelijk therapeutisch doelwit is.

"MYC lijkt bijna net zo belangrijk te zijn als KRAS, maar er zijn geen succesvolle medicijnen die MYC aanpakken", aldus Pecot, medeleider van het Lineberger Cancer Therapy Program en directeur van het RNA Discovery Center aan de UNC. "Onze studie is een van de eerste die de therapeutische implicaties van gelijktijdige aanpak van beide genen diepgaand in kaart brengt. We hebben ook het eerste 'twee-in-één'-molecuul gecreëerd dat zowel KRAS als MYC kan uitschakelen."

Omdat de meeste vormen van kanker afhankelijk zijn van meerdere genetische mutaties, of drivers, om te overleven, is de technologie bijzonder waardevol om twee belangrijke drivers tegelijkertijd aan te pakken. Het heeft een bijzonder potentieel wanneer beide targets, zoals MYC en KRAS, cruciaal zijn voor het overlevingsvermogen van een kankercel, maar historisch gezien moeilijk te bereiken zijn met medicijnen. Pecot merkte op dat de unieke ontwerpkenmerken het mogelijk maken om nu al na te denken over het gelijktijdig uitschakelen van drie targets. "De mogelijkheden zijn eindeloos", zegt hij.

Deze ontdekking bouwt voort op een gerelateerd resultaat uit Pecots laboratorium, gepubliceerd in juni in Cancer Cell, waarin een mechanisme werd beschreven voor het richten van een medicijn op een specifieke variant van KRAS, bekend als KRAS G12V. Nu hebben Pecot en zijn collega's een RNAi-molecuul ontwikkeld dat alle KRAS-mutaties die bij kanker voorkomen, kan onderdrukken.

Hoewel deze bredere aanpak minder specifiek is dan de vorige methode gericht op KRAS G12V, heeft het de potentie om een veel grotere groep patiënten te behandelen, waaronder patiënten met de meest voorkomende KRAS-mutaties bij long-, darm- en alvleesklierkanker. Volgens de American Cancer Society zullen deze kankersoorten samen dit jaar in de VS bijna een half miljoen nieuwe gevallen veroorzaken.

"Al met al is dit weer een geweldig voorbeeld van RNA-therapieën die aan de UNC worden ontwikkeld via het RNA Discovery Center", aldus Pecot. "Deze vooruitgang kan patiënten met KRAS-gerelateerde kankers echt hoop bieden."