Nieuwe familie van verbindingen is veelbelovend bij de behandeling van parasitaire wormen

Een internationaal onderzoeksteam onder leiding van de Universiteit van Toronto heeft een familie van natuurlijke stoffen ontdekt die potentieel nieuwe en effectievere behandelingen voor parasitaire wormen kunnen creëren. Deze stoffen blokkeren een uniek metabolisch proces dat de wormen gebruiken om te overleven in de menselijke darmen.

Parasitaire wormen die in de bodem voorkomen, veroorzaken grote schade in ontwikkelingslanden in de tropen. Infectie met deze parasieten veroorzaakt malaise, zwakte, ondervoeding en andere slopende symptomen en kan geboorteafwijkingen bij kinderen veroorzaken en hun groei belemmeren.

Parasitaire wormen die in de bodem voorkomen, infecteren wereldwijd meer dan een miljard mensen, voornamelijk in arme gemeenschappen in ontwikkelingslanden die geen uitgebreide gezondheids- en sanitaire voorzieningen hebben. De parasieten worden steeds minder vatbaar voor de weinige beschikbare antihelminthica, dus er is dringend behoefte aan nieuwe middelen.

Taylor Davie, eerste auteur van de studie en een doctoraalstudent aan het Donnelly Centre for Cellular and Biomolecular Research aan de Universiteit van Toronto

Het onderzoek is vandaag gepubliceerd in het tijdschrift Nature Communications.

Veel soorten parasitaire wormen brengen het grootste deel van hun levenscyclus door in een menselijke gastheer. Om zich aan te passen aan de darmomgeving, met name het gebrek aan zuurstof, schakelt de parasiet over op een metabolisme dat afhankelijk is van een molecuul genaamd rhodochinon (RQ).

De parasiet kan vele maanden overleven in zijn menselijke gastheer dankzij een RQ-afhankelijk metabolisme.

Het onderzoeksteam besloot zich te richten op het adaptieve metabolische proces van de parasitaire worm, omdat RQ alleen aanwezig is in het systeem van de parasiet; mensen produceren of gebruiken geen RQ. Daarom zouden verbindingen die de productie of activiteit van dit molecuul kunnen reguleren, de parasiet selectief doden zonder de menselijke gastheer te schaden.

De onderzoekers screenden natuurlijke stoffen geïsoleerd uit planten, schimmels en bacteriën op het modelorganisme C. elegans. Hoewel het geen parasiet is, is deze worm ook afhankelijk van RQ voor zijn metabolisme wanneer er geen zuurstof beschikbaar is.

"Dit is de eerste keer dat we op zoek zijn gegaan naar medicijnen die specifiek gericht zijn op de ongewone stofwisseling van deze parasieten", aldus Andrew Fraser, hoofdonderzoeker van de studie en hoogleraar moleculaire genetica aan het Donnelly Center en de Temerty School of Medicine.

Deze screening werd mogelijk gemaakt door recente ontwikkelingen van onze groep en anderen in het gebruik van C. elegans om RQ-afhankelijk metabolisme te bestuderen, en door onze samenwerking met RIKEN, een van de grootste onderzoeksbureaus van Japan. We hebben hun opmerkelijke collectie van 25.000 natuurlijke verbindingen gescreend, wat heeft geleid tot de ontdekking van een familie van benzimidazolverbindingen die wormen doden die afhankelijk zijn van dit type metabolisme.

Onderzoekers stellen een kuur met meerdere doses voor van een nieuw ontdekte familie van stoffen voor de behandeling van parasitaire wormen. Hoewel een behandeling met één dosis handiger is voor grootschalige medicijnbehandelingsprogramma's, zou een langer behandelprogramma effectiever zijn in het doden van de parasieten.

"We zijn erg blij met de resultaten van het onderzoek waarvoor we onze bibliotheek hebben gebruikt", aldus Hiroyuki Osada, hoogleraar farmacie aan de Universiteit van Shizuoka en directeur van de groep chemische biologie bij het RIKEN Centrum voor Duurzame Hulpbronnen.

"De studie toont de kracht van de screeningsaanpak aan, die onderzoekers in dit geval in staat stelt om zeer grote aantallen moleculen binnen een geconcentreerde verzameling natuurlijke producten te screenen. Screens zijn zeer efficiënt, wat essentieel is voor het beantwoorden van urgente onderzoeksvragen van wereldwijd belang zoals deze."

De volgende stappen voor het onderzoeksteam zijn onder meer het verfijnen van de nieuwe klasse remmers door middel van aanvullende in-vivo-testen met parasitaire wormen. Deze tests worden uitgevoerd door het laboratorium van Kaiser aan de Universiteit van Bazel in Zwitserland. Ook gaat het team door met het zoeken naar verbindingen die RQ remmen.

"Deze studie is nog maar het begin", aldus Fraser. "We hebben verschillende andere zeer krachtige stoffen gevonden die deze stofwisseling beïnvloeden, waaronder, voor het eerst, een stof die het vermogen van de wormen om RQ te produceren blokkeert. We hopen dat onze screenings zullen bijdragen aan de ontwikkeling van medicijnen tegen belangrijke ziekteverwekkers wereldwijd."

Dit onderzoek werd ondersteund door de Health Institutes of Canada en de European Molecular Biology Organization.