Nieuwe aanpak blokkeert de aanpassing van kankercellen en verdubbelt de effectiviteit van chemotherapie

In een geheel nieuwe benadering van kankerbehandeling hebben biomedische ingenieurs van Northwestern University de effectiviteit van chemotherapie verdubbeld in een dierexperiment.

In plaats van de kanker rechtstreeks aan te pakken, voorkomt deze unieke strategie dat kankercellen evolueren en resistent worden tegen behandelingen – waardoor de ziekte vatbaarder wordt voor bestaande medicijnen. Deze aanpak roeide de ziekte niet alleen vrijwel volledig uit in celculturen, maar verbeterde ook de effectiviteit van chemotherapie in muismodellen van eierstokkanker aanzienlijk.

Het onderzoek werd gepubliceerd in het tijdschrift Proceedings of the National Academy of Sciences.

"Kankercellen zijn geweldige adaptors", zegt Vadim Backman van Northwestern University, die het onderzoek leidde. "Ze kunnen zich aan bijna alles aanpassen. Eerst leren ze hoe ze het immuunsysteem kunnen ontwijken. Vervolgens leren ze hoe ze chemotherapie, immunotherapie en bestraling kunnen weerstaan. Wanneer ze resistent worden tegen deze behandelingen, leven ze langer en ontwikkelen ze nieuwe mutaties. We wilden de kankercellen niet direct doden. We wilden hun superkracht – hun aangeboren vermogen om zich aan te passen, te veranderen en te ontwijken – wegnemen."

Backman is Sachs Family Professor of Biomedical Engineering and Medicine aan de McCormick School of Engineering van Northwestern University, waar hij het Center for Physical Genomics and Engineering leidt. Hij is tevens lid van het Robert H. Leury Comprehensive Cancer Center, het Institute for the Chemistry of Life Processes en het International Nanoscience Institute.

Chromatine is de sleutel tot overleving van kanker

Kanker heeft veel kenmerkende eigenschappen, maar één eigenschap ligt aan al deze eigenschappen ten grondslag: het meedogenloze vermogen om te overleven. Zelfs wanneer het immuunsysteem en agressieve medische behandelingen een tumor aanvallen, kan de kanker krimpen of vertragen in groei, maar hij verdwijnt zelden volledig. Hoewel genetische mutaties bijdragen aan resistentie, vinden de mutaties te langzaam plaats om de snelle reactie van kankercellen op stress te verklaren.

In een reeks studies ontdekte Backmans team een fundamenteel mechanisme dat dit vermogen verklaart. De complexe structuur van genetisch materiaal, chromatine genaamd, bepaalt het vermogen van kanker om zich aan te passen en zelfs de krachtigste medicijnen te overleven.

Chromatine, een groep macromoleculen waaronder DNA, RNA en eiwitten, bepaalt welke genen worden onderdrukt en welke tot expressie komen. Om de twee meter DNA waaruit het genoom bestaat in een ruimte van slechts een honderdste millimeter in de celkern te proppen, wordt chromatine extreem compact gemaakt.

Door beeldvorming, modellering, systeemanalyse en in vivo-experimenten te combineren, ontdekte Backmans team dat de 3D-architectuur van dit pakket niet alleen bepaalt welke genen worden geactiveerd en hoe cellen reageren op stress, maar dat cellen ook fysiek een 'geheugen' van gentranscriptiepatronen kunnen coderen in de geometrie van het pakket zelf.

De driedimensionale structuur van het genoom fungeert als een zelflerend systeem, vergelijkbaar met een machine learning-algoritme. Terwijl het 'leert', wordt deze structuur voortdurend gereorganiseerd in duizenden nanoscopische chromatine-pakdomeinen. Elk domein slaat een stukje van het transcriptionele geheugen van de cel op, wat bepaalt hoe de cel functioneert.

Herprogrammering van chromatine ter verbetering van chemotherapie

In de nieuwe studie ontwikkelden Backman en zijn collega's een computationeel model dat gebruikmaakt van natuurkundige principes om te analyseren hoe chromatinestapeling de overlevingskans van een kankercel na chemotherapie beïnvloedt. Door het model toe te passen op verschillende soorten kankercellen en klassen chemotherapiemedicijnen, ontdekte het team dat het de overleving van cellen nauwkeurig kon voorspellen – zelfs vóór de start van de behandeling.

Omdat chromatineverpakking cruciaal is voor het overleven van kankercellen, vroegen de wetenschappers zich af: wat zou er gebeuren als de verpakkingsarchitectuur zou worden gewijzigd? In plaats van nieuwe medicijnen te ontwikkelen, screenden ze honderden bestaande medicijnen om kandidaten te vinden die de fysieke omgeving in de celkern konden veranderen en de chromatineverpakking konden beïnvloeden.

Uiteindelijk koos het team voor celecoxib, een door de FDA goedgekeurd ontstekingsremmend medicijn dat al wordt gebruikt voor de behandeling van artritis en hart- en vaatziekten en dat als bijwerking heeft dat het de verpakking van chromatine verandert.

Experimentele resultaten

Door celecoxib te combineren met standaard chemotherapie, zagen de onderzoekers een significante toename in het aantal afstervende kankercellen.

Bij muizenmodellen van eierstokkanker verminderde een combinatie van paclitaxel (een veelgebruikt chemotherapiemedicijn) en celecoxib de snelheid waarmee kankercellen zich aanpassen en verbeterde de onderdrukking van tumorgroei. Daarmee overtrof het effect van paclitaxel alleen.

"Toen we een lage dosis chemotherapie gebruikten, bleven de tumoren groeien. Maar toen we een kandidaat-TPR (transcriptionele plasticiteitsregulator) aan de chemotherapie toevoegden, zagen we een veel significantere groeiremming. Het verdubbelde de effectiviteit", aldus Backman.

Mogelijke vooruitzichten

Deze strategie zou artsen in staat kunnen stellen lagere doses chemotherapie te gebruiken, waardoor ernstige bijwerkingen worden verminderd. Dit zou het comfort van de patiënt en zijn ervaring met de kankerbehandeling aanzienlijk verbeteren.

Backman is ervan overtuigd dat het herprogrammeren van chromatine de sleutel kan zijn tot de behandeling van andere complexe ziekten, waaronder hart- en vaatziekten en neurodegeneratieve ziekten.