Het ontdekken van de functie van TAF1 zou een revolutie teweeg kunnen brengen in de kankertherapie

Een nieuwe studie onder leiding van dr. Stephen D. Nimer, directeur van het Sylvester Comprehensive Cancer Center aan de University of Miami Miller School of Medicine, laat zien hoe een belangrijk molecuul de aanmaak van nieuwe bloedcellen reguleert, een proces genaamd hematopoëse, dat verstoord is bij kanker. De bevindingen zouden kunnen leiden tot nieuwe therapeutische strategieën die zich richten op dit molecuul, een genregulator genaamd TAF1.

De nieuwe bevindingen "dagen niet alleen bestaande modellen van hematopoëtische regulatie uit, maar leggen ook de basis voor innovatieve klinische toepassingen", aldus dr. Ramin Shiekhattar, co-auteur van de studie, directeur van het Cancer Epigenetics Program van het Sylvester Center en hoofd van de afdeling Cancer Genomics and Epigenetics. Het artikel werd op 16 juli 2025 gepubliceerd in het tijdschrift Developmental Cell.

Samenwerking

De langdurige medewerkers Nimer, Sheikhattar en hun collega's meldden eerder dat TAF1-deactivering de ziekte onderdrukt in een model van acute myeloïde leukemie, veroorzaakt door de abnormale genregulator AML1-ETO.

Ze ontdekten dat TAF1 interageert met het AML1-ETO-eiwit om kankerverwekkende genen te activeren.

TAF1 maakt deel uit van een groot moleculair complex dat zich aan DNA bindt en genen helpt activeren. Dit complex is betrokken bij het initiëren van transcriptie, het proces waarbij RNA uit DNA wordt gesynthetiseerd.

In de huidige studie hebben de wetenschappers nader onderzocht hoe TAF1 werkt tijdens de normale ontwikkeling van bloedcellen.

Ondersteuning voor celrijping

Bloedcellen ontstaan uit onrijpe cellen in het beenmerg, de zogenaamde hematopoëtische stamcellen (HSC's).

HSC's zijn krachtige cellen. Ze worden gebruikt bij transplantaties. Ze hebben twee belangrijke functies: het vermogen tot zelfvernieuwing en het vermogen tot differentiatie tot volwassen celtypen, waaronder immuuncellen (T- en B-cellen), myeloïde cellen (neutrofielen en monocyten), bloedplaatjes en rode bloedcellen. Dit proces wordt lineage commitment genoemd.

Nieuwe gegevens tonen aan dat TAF1 nodig is voor de correcte activering van genen die betrokken zijn bij afstammingsspecialisatie bij volwassenen, maar een kleinere rol speelt bij het in stand houden van de zelfvernieuwing van HSC's. TAF1 blijkt ook anders te functioneren tijdens de embryogenese, wanneer de vraag naar bloedproductie veel hoger is.

"TAF1 lijkt te fungeren als een belangrijke moleculaire schakelaar, die transcriptionele signalen integreert om het onderhoud en de differentiatie van stamcellen bij volwassenen in evenwicht te brengen",
aldus Dr. Ramin Sheikhattar, medeauteur van de studie.

Het uitdagen van gevestigde opvattingen

Vroeger werd gedacht dat TAF1 en zijn complex noodzakelijk zijn voor de activering van alle genen gedurende de hele levensduur van een cel.

Het nieuwe onderzoek levert echter bewijs dat TAF1 een meer selectieve rol heeft, met onder meer preferentiële activering van genen die de differentiatie van HSC's tot volwassen bloedcellen in gang zetten.

"De meest verrassende bevinding is dat volwassen HSC's kunnen overleven zonder een essentiële algemene transcriptiefactor, en dat het verlies van TAF1 alleen genen treft die verband houden met differentiatie en niet genen die zelfvernieuwing ondersteunen",
aldus Dr. Fan Liu, eerste auteur van de studie.

Het team van Nimer, samen met bioinformaticus Dr. Felipe Beckedorff, ontdekte ook dat TAF1 niet alleen de transcriptie op gang brengt, maar ook de extra 'rem' op het transcriptieproces wegneemt.

Toekomstperspectieven

Toekomstig onderzoek richt zich onder meer op de vraag of TAF1 vergelijkbare functies vervult in andere stamcellen die belangrijk zijn bij kanker, zoals in de dikke darm of de hersenen.

Intussen vormen deze ontdekkingen een impuls voor het onderzoek naar medicijnen die gericht zijn op TAF1. Dergelijke stoffen zijn momenteel in ontwikkeling.

Een van de uitdagingen in de hematologie is het vinden van medicijnen die kankercellen doden zonder de normale hematopoëse te verstoren. Deze gegevens suggereren dat TAF1-remmers mogelijk aan dit criterium voldoen: TAF1-remming verstoort de zelfvernieuwing van stamcellen of de productie van bloedcellen niet, processen die essentieel zijn voor het leven.

"De hamvraag was of het uitschakelen van TAF1 de normale bloedvorming zou verstoren. Dit artikel zegt van niet",
zegt dr. Steven Nimer.

Andere mogelijke toepassingen zijn onder meer het gebruik van TAF1 om de uitbreiding van HSC's in het laboratorium te verbeteren, wat de efficiëntie van stamceltransplantaties kan verbeteren.