mRNA-medicijnen voor het hart: van vaatgroei na een hartaanval tot genoombewerking

In een review gepubliceerd in Theranostics vatten Chinese en internationale cardiologen de huidige resultaten en vooruitzichten voor het gebruik van gemodificeerde mRNA-therapie in de cardiologie samen. Het mRNA-platform maakt de snelle productie van doelgerichte eiwitten direct in de gewenste weefsels mogelijk, zonder risico op integratie in het genoom. Dit maakt het een ideaal instrument voor myocardregeneratie, cholesterolverlaging, bestrijding van fibrose en zelfs genoombewerking.

1. Herstel na een hartaanval

• mRNA-VEGF-A: Directe toediening van LNP-verpakt mRNA dat codeert voor vasculaire endotheliale groeifactor A in de infarctzone bij muizen en varkens induceerde significante angiogenese (groei van nieuwe haarvaten) en verbeterde de myocardperfusie binnen 7–14 dagen.
• Vermindering van de infarctmassa: Cardiomyocyten rond het litteken vertoonden verminderde apoptose en verhoogde proliferatie, wat resulteerde in een vermindering van 30–40% van het infarctoppervlak vergeleken met de controlegroep.

2. Bestrijding van atherosclerose en hypercholesterolemie

• mRNA-PCSK9-remmers: het gebruik van LNP-geleverde mRNA's die kleine antilichamen of enkelketen-antilichaamfragmenten tegen PCSK9 produceren, verlaagde plasma-PCSK9 met >85% en LDL-cholesterol met 60–70% in preklinische modellen.
• Voordelen ten opzichte van monoklonale middelen: Eén enkele toediening van de mRNA-formule zorgde ervoor dat het effect meer dan 4 weken aanhield en er geen dure injecties meer nodig waren om de 2-4 weken.

3. Behandeling en preventie van hartfalen

• Antifibrotisch mRNA: LNP-mRNA-FAP (fibroblastisch actief proteïne) onderdrukte in muismodellen met een hartinfarct de activering van hartfibroblasten, waardoor de vorming van littekenweefsel werd vertraagd.
• mRNA-microRNA (miR-499): mRNA dat codeert voor miR-499 verminderde de apoptose van cardiomyocyten en activeerde oxidatieve fosforyleringspaden, wat de hartcontractiliteit en de overleving van dieren aanzienlijk verbeterde.

4. Genomische bewerking voor langetermijncorrectie

• VERVE-101: Dit is een LNP-verpakte CRISPR/Cas-base (adenine-editor) tegen PCSK9 in de lever. Bij preklinische primaten resulteerde een enkele infusie in >90% PCSK9-genbewerking en 70% verlaging van het LDL-cholesterol, met effecten die minstens 6 maanden aanhielden.
• Veiligheid: Er werden geen significante off-target mutaties of systemische toxische reacties waargenomen, wat duidt op een grotere nauwkeurigheid van base-editing mRNA-formules.

Technische subtiliteiten

• Optimalisatie van mRNA: het gebruik van pseudouridine en acetyl-5-methylcytidine verhoogt de stabiliteit en vermindert de immunogeniciteit; aanpassing van 5'-caps en UTR verbetert de translatie.
• Dragers: Lipidenanodeeltjes met een optimale verhouding van ionische lipiden, fosfolipiden en PEG-lipiden zorgen voor een hoge afgifte-efficiëntie aan cardiomyocyten of de lever.
• Controle van de dosis en timing van expressie: mRNA-medicijnen produceren een ‘uitbarsting’ van expressie gedurende 48–72 uur, waarna de eiwitniveaus snel dalen, waardoor de risico’s op langdurige veranderingen in cellen worden verminderd.

Opmerkingen van de auteurs

"mRNA-therapie opent een geheel nieuw niveau van precisie en flexibiliteit in de cardiologie, van het heropenen van bloedvaten tot het bewerken van genen", aldus Dr. Fanli Peng, hoofdauteur van het overzicht.

"De grootste uitdagingen zijn het garanderen van duurzame en veilige levering van herhaalde doses, evenals het opschalen van de productie naar GMP-normen", voegt medeauteur Prof. Yun Zhang toe.

Vooruitzichten voor klinische vertaling

• Klinische onderzoeken: Fase I/II-onderzoeken zijn al gepland voor mRNA-VEGF-A bij refractair hartfalen en voor LNP-mRNA-PCSK9 bij hypercholesterolemie.
• Combinatiestrategieën: Mogelijkheid om mRNA-therapie te combineren met traditionele kleine moleculaire medicijnen of stamcellen voor synergetische effecten.
• Gepersonaliseerde geneeskunde: snel aanpassen van mRNA-coderingssequenties aan de genetische profielen van individuele patiënten.

Het MRNA-platform belooft een universele 'constructeur' te worden in de cardiologie, waardoor dezelfde basistechnologieën kunnen worden gebruikt om een breed scala aan hart- en vaatziekten op te lossen - van angiogenese tot gereguleerde genomische bewerking.