Mitochondriën, immuniteit en sport: een nieuw doelwit in de strijd tegen leeftijdsgebonden obesitas

Wetenschappers van het Amerikaanse National Heart, Lung, and Blood Institute (NHLBI, NIH) - Jin Ma, Annie Son, Yulim Son, Ping-Yuan Wang en Paul Hwang - publiceerden een review inTrends in Endocrinology & Metabolism waarin ze het bewijs samenvatten voor de sleutelrol van mitochondriale aangeboren immuunsignalering in de manier waarop skeletspieren zich aanpassen aan lichaamsbeweging en metabolische weerstand opbouwen tegen obesitas en veroudering.

Probleem

Traditioneel werd de ontstekingsreactie na inspanning beschouwd als een 'bijwerking' van microschade aan spieren. Maar steeds meer bewijs suggereert dat een gecontroleerde immuunreactie belangrijk is voor het herstel van de spierstofwisseling: het vermindert de vetreserves, verbetert de insulinegevoeligheid en versterkt de cellulaire weerstand tegen stress.

De cGAS–STING–NF-κB-ruggengraat

1. Verminderde CHCHD4 en TRIAP1

   • Bij regelmatige lichaamsbeweging nemen de niveaus van twee eiwitten, CHCHD4 en TRIAP1, die betrokken zijn bij de mitochondriale homeostase, af in de mitochondriën van het skeletspierweefsel.

2. Activering van cGAS-STING

   • Een tekort aan deze eiwitten resulteert in het ‘lekken’ van mitochondriaal DNA in het cytosol, waar het wordt herkend door de cGAS-sensor (cyclisch GMP–AMP-synthase).

   • CGAS genereert de tweede boodschapper cGAMP, die de STING-adapter op het endoplasmatisch reticulum activeert.

3. Inclusie van het NF-κB-pad

   • De STING-afhankelijke kinasecascade activeert de transcriptiefactor NF-κB, die de expressie van genen reguleert die verantwoordelijk zijn voor mitochondriale biogenese, angiogenese en antioxidante bescherming.

Biologische effecten

• Aanpassing aan training

  • De vorming van nieuwe mitochondriën en het capillaire netwerk wordt gestimuleerd en het aerobe vermogen van de spieren wordt verbeterd.

• Metabole weerstand

  • Mutante muizen met CHCHD4-haplo-insufficiëntie bleken op latere leeftijd beschermd tegen obesitas, ondanks een calorierijk dieet.

• Cellulaire veerkracht

  • De ingeschakelde genen van antioxidante enzymen en chaperonnes (Hsp70, MnSOD) verhogen de weerstand tegen oxidatieve en thermische stress.

Verklaringen van de auteurs

"Wij zijn de eersten die bewijsmateriaal hebben verzameld dat mitochondriale sensoren van de aangeboren immuniteit niet alleen ontstekingen veroorzaken, maar ook belangrijke metabolische aanpassingen aan lichaamsbeweging aansturen", aldus Jin Ma.

"Door te focussen op het cGAS–STING-pad in spieren, ontstaat een veelbelovende mogelijkheid om een 'moleculaire oefening' te ontwikkelen die patiënten die niet in staat zijn om te bewegen, ook voordelen kan bieden die normaal gesproken met lichaamsbeweging te maken hebben", voegt Paul Hwang toe.

Uitzendvooruitzichten

1. Fitness-mimetica: kleine moleculaire STING-agonisten of CHCHD4/TRIAP1-modificatoren kunnen de effecten van lichaamsbeweging nabootsen.
2. Therapie van stofwisselingsziekten. Stimulatie van deze as kan een nieuwe strategie worden voor obesitas, diabetes type 2 en sarcopenie bij ouderen.
3. Verbeterd herstel. Het versterken van de veerkracht van de mitochondriën versnelt de revalidatie na blessures en operaties.

Deze studie benadrukt de dubbele aard van mitochondriën en aangeboren immuniteit: naast bescherming tegen ziekteverwekkers zijn het signaalknooppunten die fysieke activiteit koppelen aan een gezonde stofwisseling en stressbestendigheid.