Mitochondriale mutaties in eieren stapelen zich niet op met de leeftijd

Het is al lang bekend dat het aantal mitochondriale DNA (mtDNA)-mutaties in menselijk weefsel toeneemt met de leeftijd. Maar wat gebeurt er in eicellen, de sleutelcellen voor de overdracht van mtDNA aan de volgende generatie? Nieuw onderzoek in Science Advances toont aan dat er bij mensen geen leeftijdsgerelateerde toename is in mtDNA-mutaties in eicellen, terwijl mutaties in bloed en speeksel toenemen. Bovendien vertonen eicellen aanwijzingen voor zuiverende selectie op basis van allelfrequentie, waardoor potentieel schadelijke veranderingen worden "uitgebannen".

Onderzoeksmethoden

De wetenschappers sequensden mtDNA in individuele eicellen: 80 eicellen van 22 vrouwen in de leeftijd van ~20 tot 42 jaar werden geanalyseerd en de resultaten werden vergeleken met mtDNA uit het bloed en speeksel van dezelfde deelnemers. Ze beoordeelden heteroplasmie (het percentage gemuteerde kopieën van mtDNA) en de verdeling van mutaties over het genoom om tekenen van selectie te identificeren - voornamelijk een tekort aan hoogfrequente mutaties in functioneel cruciale regio's.

Belangrijkste resultaten

• Geen leeftijdstrend in eicellen. In tegenstelling tot bloed en speeksel, waar de mtDNA-mutatiesnelheid met de leeftijd toenam (met ongeveer een derde), werd er in menselijke eicellen geen toename waargenomen.
• Selectie op basis van allelfrequentie. Hoogfrequente mutaties in oöcyten komen minder vaak voor in functioneel belangrijke mtDNA-regio's dan op basis van toeval verwacht wordt; laagfrequente mutaties zijn gelijkmatiger verdeeld, een teken van zuiverende selectie.
• Vergelijk dit met somatische weefsels: in het bloed en speeksel van dezelfde vrouwen nemen de mutaties toe naarmate men ouder wordt. Dit benadrukt dat de voortplantingslijn, in tegenstelling tot somatische cellen, wordt beschermd door kwaliteitscontrolemechanismen.

Interpretatie en klinische conclusies

Het onderzoek versterkt het idee dat er biologische barrières in de menselijke vrouwelijke kiemlijn bestaan tegen de accumulatie van gevaarlijke mitochondriale varianten, waarschijnlijk door een combinatie van een bottleneck, selectieve mitochondriale selectie en/of cellulaire selectie van eicellen. In de praktijk betekent dit dat een late maternale leeftijd op zichzelf niet leidt tot een lawine-achtige toename van mtDNA-mutaties in eicellen. Dit neemt de leeftijdsgerelateerde risico's die gepaard gaan met chromosomale aneuploïdieën, enz. niet weg, maar het vermindert wel de zorgen specifiek over mitochondriale mutaties.

Opmerkingen van de auteurs

• Kernboodschap: In tegenstelling tot bloed en speeksel hopen mtDNA-mutaties zich niet op met de leeftijd in de eicellen van vrouwen; "mtDNA in menselijke eicellen is beschermd tegen leeftijdsgebonden mutatieaccumulatie", benadrukken de auteurs. Dit is vooral relevant omdat mensen "steeds vaker het krijgen van kinderen uitstellen".
• Hoe worden ze precies "beschermd"? In eicellen komen hoogfrequente (≥1%) varianten significant minder vaak voor in coderende regio's, terwijl laagfrequente varianten gelijkmatiger verdeeld zijn. De auteurs interpreteren dit als frequentieafhankelijke zuiverende selectie die potentieel schadelijke mutaties verwijdert.
• Praktische implicaties: Door monitoring neemt de bezorgdheid af dat een latere leeftijd van de moeder op zichzelf het risico op overdracht van mitochondriale mutaties op kinderen vergroot (dit neemt andere leeftijdsgebonden risico's, zoals aneuploïdie, niet weg) en kan worden gebruikt bij reproductieve counseling.
• Door de auteurs opgemerkte beperkingen: Het onderzoek omvatte 80 afzonderlijke eicellen van 22 vrouwen in de leeftijd van 20 tot 42 jaar; het aantal monsters en de leeftijdscategorie zijn beperkt en uitbreiding en onafhankelijke validatie zijn vereist.
• Context met eerdere gegevens: De auteurs merken op dat er sprake is van consistentie met primatenmodellen: bij makaken werd de toename van mutaties in eicellen alleen waargenomen tot de leeftijd van ongeveer 9 jaar en nam daarna niet meer toe. Dit wijst op gemeenschappelijke verdedigingsmechanismen in de kiembaan.

De auteurs benadrukken dat "mutaties niet toenemen met de leeftijd", specifiek in eicellen, en dat het lichaam actief de fixatie van potentieel schadelijke varianten voorkomt – nog een argument voor het bestaan van evolutionair ontwikkelde mechanismen ter bescherming van de kiemlijn. Ze merken ook het contrast op: in somatische weefsels (bloed, speeksel) neemt de mutatielast toe met de leeftijd, terwijl dit in eicellen niet het geval is. Dit is belangrijk voor het begrijpen van de risico's van een late zwangerschap en de erfelijkheid van mitochondriale ziekten.