Kankercellen activeren onmiddellijk de energieproductie wanneer DNA wordt samengedrukt en beschadigd

Kankercellen activeren onmiddellijk een energierijke reactie op fysieke compressie, volgens een studie gepubliceerd in het tijdschrift Nature Communications. Deze energiestoot is de eerste gedocumenteerde manifestatie van een beschermingsmechanisme dat cellen helpt beschadigd DNA te herstellen en de beperkte omstandigheden van het menselijk lichaam te overleven.

Deze bevindingen helpen verklaren hoe kankercellen overleven in complexe mechanische omgevingen, zoals kruipen door tumormicro-omgevingen, poreuze bloedvaten binnendringen of schokken in de bloedbaan overwinnen. De ontdekking van dit mechanisme zou kunnen leiden tot nieuwe strategieën om kankercellen te 'verankeren' voordat ze zich verspreiden.

Onderzoekers van het Centrum voor Genoomregulatie (CRG) in Barcelona deden de ontdekking met behulp van een gespecialiseerde microscoop die levende cellen tot een breedte van slechts drie micrometer kan samenpersen – ongeveer dertig keer kleiner dan de diameter van een menselijke haar. Ze observeerden dat de mitochondriën in HeLa-cellen binnen enkele seconden na samendrukking naar het oppervlak van de celkern snelden en extra ATP, de moleculaire energiebron van de cellen, begonnen te pompen.

"Dit dwingt ons om de rol van mitochondriën in het menselijk lichaam te heroverwegen. Het zijn niet zomaar statische batterijen die cellen van stroom voorzien, maar slimme 'redders' die in noodsituaties kunnen worden opgeroepen wanneer een cel letterlijk tot het uiterste wordt gedreven", aldus dr. Sarah Sdelchy, medeauteur van de studie.

De mitochondriën vormden zo'n dichte "gloed" rond de celkern dat de celkern naar binnen werd gedrukt. Dit fenomeen werd waargenomen bij 84 procent van de samengeperste HeLa-kankercellen, vergeleken met bijna nul in de zwevende, niet-samengeperste cellen. De onderzoekers noemden deze structuren NAM, wat staat voor nucleus-associated mitochondria.

Om te achterhalen wat NAM's deden, gebruikten de onderzoekers een fluorescerende sensor die oplicht wanneer ATP de celkern binnenkomt. Het signaal nam met ongeveer 60% toe, slechts drie seconden nadat de cellen waren samengedrukt.

"Dit is een duidelijk teken dat de cellen zich aanpassen aan de stress en hun metabolisme opnieuw configureren", legt Dr. Fabio Pezzano uit, eerste medeauteur van de studie.

Verdere experimenten lieten zien waarom deze energieboost belangrijk is. Mechanische compressie zet DNA onder druk, waardoor strengen breken en het genoom in de war raakt. Cellen hebben ATP-afhankelijke reparatiecomplexen nodig om de DNA-structuur te verzwakken en de schade op te lossen. Gecomprimeerde cellen die extra ATP kregen, herstelden hun DNA binnen enkele uren, terwijl cellen zonder de extra ATP stopten met normaal delen.

Om het belang van dit mechanisme in de ziekte te bevestigen, onderzochten de onderzoekers ook biopten van borsttumoren van 17 patiënten. NAM-halo's werden waargenomen in 5,4% van de kernen aan de invasieve rand van de tumor, vergeleken met 1,8% in de dichte kern – een drievoudig verschil.

"Het feit dat we deze signatuur in patiëntweefsel vonden, bevestigt de betekenis ervan buiten het laboratorium", legt Dr. Ritobrata (Rito) Ghose uit, de eerste medeauteur van de studie.

De onderzoekers konden ook de cellulaire mechanismen bestuderen die de mitochondriale 'vloed' mogelijk maken. Actinefilamenten – dezelfde eiwitdraden die spieren laten samentrekken – vormen een ring rond de celkern, en het endoplasmatisch reticulum trekt de netvormige 'val' samen. Deze gecombineerde opstelling, zo bleek uit het onderzoek, houdt NAM fysiek op zijn plaats en vormt een 'halo'. Toen de onderzoekers de cellen behandelden met latrunculine A, een geneesmiddel dat actine verstoort, verdween de NAM-vorming en daalden de ATP-niveaus dramatisch.

Als metastatische cellen afhankelijk zijn van NAM-geassocieerde ATP-uitbarstingen, dan zouden medicijnen die het steigerwerk verstoren tumoren minder invasief kunnen maken zonder de mitochondriën zelf te vergiftigen of gezond weefsel aan te tasten.

"Mechanische stressreacties zijn een slecht begrepen kwetsbaarheid van kankercellen die de weg vrij kan maken voor nieuwe therapeutische benaderingen", aldus Dr. Verena Ruprecht, medeauteur van de studie.

Hoewel de studie zich richtte op kankercellen, wijzen de auteurs erop dat dit waarschijnlijk een universeel fenomeen in de biologie is. Immuuncellen die door lymfeklieren gaan, neuronen die zich ontwikkelen en embryonale cellen tijdens de morfogenese ervaren allemaal vergelijkbare fysieke stress.

"Waar cellen onder druk staan, beschermt de energiestoot naar de celkern waarschijnlijk de integriteit van het genoom", concludeert Dr. Sdelchi. "Dit is een geheel nieuw niveau van regulering in de celbiologie, wat een fundamentele verschuiving betekent in ons begrip van hoe cellen fysieke stress overleven."