Hoe het immuunsysteem van kinderen 'leert' streptokokken A te herkennen – en wat dit betekent voor een toekomstig vaccin

Streptococcus pyogenes – de eerder genoemde groep A-streptokokken – lijkt een onschuldige verkoudheidsverwekker, maar is verantwoordelijk voor tonsillitis, impetigo (pyodermie), roodvonk en, in ernstige gevallen, reumatische hartziekten. De ziekte wordt jaarlijks in verband gebracht met ongeveer een half miljoen sterfgevallen, waarbij de grootste last rust op lage- en middeninkomenslanden. Een vaccin zou het beeld radicaal kunnen veranderen, maar er is een fundamentele vraag onderweg: welke natuurlijke afweermechanismen worden er bij mensen gevormd en waar richten de bacteriën zich op?

Een team van onderzoekers in Gambia beantwoordde deze vraag op de meest "live" manier mogelijk: ze observeerden families een jaar lang en namen regelmatig keel- en huiduitstrijkjes af, evenals bloedonderzoek – van pasgeborenen tot ouderen. Het resultaat is een zeldzame "film" die gedetailleerd laat zien hoe humorale immuniteit (antilichamen) wordt opgebouwd bij mensen wanneer ze in contact komen met de bacterie, en welke antilichamen daadwerkelijk bescherming bieden tegen nieuwe infecties. De studie werd gepubliceerd in het tijdschrift Nature Medicine.

Wat werd er precies onderzocht?

De wetenschappers keken naar antilichamen tegen twee klassen bacteriële doelen:

1. Geconserveerde antigenen zijn regio's die veel stammen gemeen hebben:

• SLO (streptolysine O): een toxine dat bloedcellen vernietigt.
• SpyCEP: Een enzym dat signaalmoleculen (zoals IL-8) ‘knipt’ en zo verhindert dat immuuncellen de infectieplek bereiken.
• SpyAD: een multifunctioneel eiwit dat belangrijk is voor de hechting en deling van bacteriën.
• GAC: koolhydraatgroep op het oppervlak van streptokokken.

Bovendien werd DNaseB gemeten, vaak als een ‘baken’ van recent contact met bacteriën.

2. Het M-eiwit is het meest "immunogene" eiwit op het oppervlak van S. pyogenes. De punt varieert sterk van stam tot stam (er zijn er honderden, vandaar de "emm-typen"). Antilichamen ertegen zijn meestal typespecifiek: ze raken "hun" type zeer goed, maar zijn slechter bij andere typen.

Tegelijkertijd werden functionele testen uitgevoerd: doet serum met een hoog niveau van deze antilichamen echt iets - blokkeert het de toxine, verstoort het de werking van het enzym, helpt het immuuncellen om bacteriën te "eten".

Ontwerp: van kraamkliniek tot tuin

• Moeder-kindcohort (94 paren): moederlijk bloed en navelstrengbloed bij de geboorte, daarna op verschillende momenten in het eerste levensjaar van het kind.
• Huishoudens (SpyCATS): 442 personen in 44 gezinnen, maandelijkse bezoeken plus ongeplande bezoeken voor symptomen. Over een periode van 13 maanden: 108 ziektegevallen (voornamelijk pyodermie) en 90 dragerschapsgevallen (bacteriën aanwezig, geen symptomen).

Dit is belangrijk: in Gambia komen pyodermie en dragerschap veel voor en kinderen komen vaak al vroeg in aanraking met verschillende stammen.

Het meest interessant - punt voor punt

1) Er zijn maternale antilichamen aanwezig... en deze verdwijnen snel

Via de placenta ontvangen baby's behoorlijke hoeveelheden IgG tegen SLO/SpyAD/SpyCEP (erger nog, tegen de koolhydraat-GAC). Maar in de eerste maanden nemen deze antistoffen af. Tussen de 9 en 11 maanden ervaart ongeveer een op de vier kinderen (23%) een serologische 'sprong' – een duidelijk teken van hun eerste contact met de bacterie en het begin van de vorming van hun eigen bescherming.

2) De antilichaampiek is het sterkst bij kinderen <2 jaar oud

En dit geldt na alle gebeurtenissen: tonsillitis, pyodermie en zelfs asymptomatisch dragerschap - zowel in de keelholte als op de huid. Het is logisch: hoe lager de "basisbalk", hoe hoger de "golf" na contact met het antigeen.

3) Belangrijkste bevinding: Hoge niveaus van antilichamen tegen SLO, SpyAD en SpyCEP worden geassocieerd met een lager risico op nieuwe gebeurtenissen

De auteurs hebben zorgvuldig aangetoond dat als de IgG-spiegel van deze drie conservatieve antigenen boven een bepaalde drempelwaarde ligt, de kans kleiner is dat er in de komende weken een door kweek bevestigde episode (ziekte of dragerschap) optreedt. En het effect bleef bestaan, zelfs als we rekening hielden met leeftijd, geslacht, gezinsgrootte en... de hoeveelheid antilichamen tegen het M-proteïne.

Vertaling naar de mens: antilichamen tegen gemeenschappelijke doelwitten voor stammen zijn niet zomaar een mooi plaatje. Ze zijn echt verbonden met praktische bescherming.

Bovendien, als er meerdere van deze antilichamen tegelijk hoog waren, leek de bescherming sterker - het leek op meerdere pantserlagen.

4) Werken deze antilichamen eigenlijk wel?

Ja. Waar de "bindende" IgG-waarden hoger waren:

• het serum was beter in staat om hemolyse door het SLO-toxine te onderdrukken,
• sterker interfereerde met het vermogen van het SpyCEP-enzym om IL-8 te "knippen",
• aanzienlijk toegenomen opsoniphagocytose (immuuncellen kunnen gemakkelijker doelen “verpakken”) - zowel met deeltjes als met hele emm1- bacteriën.

5) Hoe zit het met antilichamen tegen het M-proteïne?

Ze groeien ook na gebeurtenissen, maar zoals verwacht sterker ten opzichte van "hun" type (homoloog), zwakker ten opzichte van "verwanten" binnen de cluster, en vrijwel niet ten opzichte van "vreemde" antilichamen. Hogere "clusterrelevante" antilichamen tegen het M-eiwit werden ook geassocieerd met een afname van het risico. Maar - en dit is belangrijk - zelfs rekening houdend met anti-M, bleef het verband tussen bescherming en antilichamen tegen SLO/SpyAD/SpyCEP onafhankelijk.

Waarom dit een grote stap is voor het vaccin

Er zijn twee hoofdstrategieën:

• Multivalente vaccins bovenop het M-eiwit: bieden een "cocktail" van de meest voorkomende EMM-typen en hopen op kruisbescherming binnen de "clusters". Het probleem is dat de stammen in landen als Gambia extreem divers zijn en het moeilijk is om "aan de top" te komen.
• Vaccins voor conservatieve antigenen (SLO, SpyCEP, SpyAD, GAC, enz.): theoretisch een “brede paraplu” tegen vele stammen.

De nieuwigheid van deze studie is dat het in de praktijk is aangetoond: hoge niveaus van antilichamen tegen SLO/SpyAD/SpyCEP zorgen voor bescherming. Niet alleen bij muizen en in een reageerbuis. Dit is een serieus argument om deze targets op te nemen in kandidaatvaccins, vooral voor regio's met een bonte verzameling aan emm-typen.

Wanneer vaccineren?

De gegevens suggereren twee scenario's:

• Vroeg: vanaf 11 maanden is een aanzienlijk deel van de kinderen al bekend met streptokokken en vanaf 2 jaar vindt er een krachtige 'afstemming' van het immuunsysteem plaats. Vroege vaccinatie kan primaire en herhaalde episodes ondervangen die gevaarlijke auto-immuunziekten (reuma) kunnen 'primeren'.
• En later is het nuttig: zelfs tieners en volwassenen hebben niet allemaal antistoffen tegen conservatieve antigenen “op het niveau”, dus het boostereffect van het vaccin is ook niet overbodig.

De precieze leeftijdsspecifieke strategie moet worden bepaald door klinische onderzoeken en ziektelastmodellering.

Wat is het verschil tussen pyodermie en tonsillitis?

De onderzoekers zagen het sterkste beschermende signaal voor dragerschap in de keelholte. Bij huidepisodes kan de bijdrage van de omgeving (microtrauma's van de huid, hygiëne, warmte/vochtigheid) de rol van antilichamen "onderdrukken". Dit is belangrijk voor de planning van het onderzoek: de eindpunten zijn faryngitis en pyodermie, maar men mag niet hetzelfde effect verwachten.

Beperkingen om overschatting te voorkomen

• De kweek is minder gevoelig dan PCR: het is mogelijk dat sommige episodes gemist worden.
• Een maandelijks bezoek is niet voldoende voor korte uitbarstingen van vervoer.
• Testen voor sommige M-peptiden hadden een beperkte specificiteit (de auteurs voerden gevoelige tests uit om hiermee rekening te houden).
• Er was niet genoeg vermogen om de ‘beschermingsdrempels’ voor de ziekte en de dragerstatus te scheiden.

De bevindingen zijn echter robuust omdat:

• de analyse werd op veel punten gedurende het jaar uitgevoerd,
• Er werden functionele testen gebruikt (niet alleen "Indiax-antilichamen"),
• Er werd rekening gehouden met leeftijd, geslacht, gezinsgrootte en anti-M-niveaus.

Wat nu?

• Proeven met SLO/SpyAD/SpyCEP (en mogelijk GAC)-vaccins in landen met een hoge vaccinatiegraad, inclusief kinderen jonger dan 2 jaar.
• Standaardisatie van serologische testen, zodat ‘beschermingsdrempels’ tussen centra vergeleken kunnen worden.
• Langere cohortobservaties om inzicht te krijgen in de beschermingsduur en het verband met specifieke klinische eindpunten (angina pectoris, pyodermie, reuma).

Het belangrijkste in één alinea

In zeer endemische omgevingen worden kinderen al vroeg en frequent blootgesteld aan streptokokken A. De sterkste antilichaamreacties treden op bij baby's jonger dan 2 jaar. Hoge niveaus van antilichamen tegen SLO, SpyAD en SpyCEP bij mensen worden geassocieerd met een lager risico op nieuwe infecties, en deze antilichamen "werken" functioneel. Dit is een sterk argument voor vaccinatiestrategieën die zich richten op geconserveerde antigenen (naast M-proteïne) en om rekening te houden met vaccinatie op jonge leeftijd.