Het geneesmiddel herprogrammeert macrofagen en remt de groei van prostaat- en blaastumoren

Een nieuwe therapie waarbij immuuncellen worden herprogrammeerd om de antitumoractiviteit te verhogen, heeft geholpen bij het verkleinen van moeilijk te behandelen prostaat- en blaastumoren bij muizen, volgens een ontdekking van wetenschappers van het Johns Hopkins Kimmel Cancer Center en het Bloomberg Kimmel Institute for Cancer Immunotherapy, evenals de Johns Hopkins Drug Discovery Research Group.

Immunotherapieën, die het immuunsysteem helpen tumoren te herkennen en te bestrijden, hebben de behandeling van veel soorten kanker radicaal veranderd. Deze therapieën, die de productie en activering van tumordodende T-cellen stimuleren, zijn echter niet effectief gebleken tegen agressieve vormen van prostaat- en blaaskanker.

De oncologie worstelt al lang met de vraag waarom immunotherapieën niet effectief zijn tegen deze kankers en hoe ze hun effectiviteit kunnen verbeteren. De hoofdauteur van de studie, Jelani Zarif, PhD, hoogleraar oncologie aan de Johns Hopkins University, en zijn collega's vermoedden dat immuuncellen, macrofagen genaamd, de boosdoener waren. In sommige gevallen helpen macrofagen tumoren groeien en onderdrukken ze de activiteit van T-cellen, waardoor de immuunrespons tegen kanker wordt verzwakt.

"Ons werk is erop gericht om immuunonderdrukkende tumor-geassocieerde macrofagen te herprogrammeren tot immuuncellen die een antitumorreactie stimuleren om zo de therapeutische respons op immunotherapieën en andere standaard kankerbehandelingen te verbeteren", aldus Zarif.

Immuunonderdrukkende macrofagen zijn afhankelijk van het aminozuur glutamine. Zarif en zijn collega's toonden eerder aan dat macrofaagprecursoren, monocyten genaamd, zich ontwikkelen tot immuunactiverende macrofagen wanneer ze in het laboratorium zonder glutamine worden gekweekt. Wanneer monocyten daarentegen met glutamine worden gekweekt, worden ze immuunonderdrukkende macrofagen.

Zarif en zijn team veronderstelden dat medicijnen die de toegang van immuuncellen tot glutamine blokkeren, de balans van macrofagen zouden verschuiven naar het immuunstimulerende type en tumoren zouden helpen verkleinen. Onderzoek heeft aangetoond dat een medicijn genaamd 6-diazo-5-oxo-L-norleucine (DON), dat tumoren van glutamine berooft, tumoren die afhankelijk zijn van glutamine om te groeien, juist doet krimpen. De ontwikkeling van het medicijn als kankertherapie werd echter tientallen jaren geleden stopgezet vanwege de gastro-intestinale toxiciteit en schadelijke bijwerkingen.

In plaats daarvan gebruikte Zarif een experimenteel glutamineblokkerend medicijn, ontwikkeld door co-auteurs van de studie Barbara Slusher, PhD, directeur van de Johns Hopkins Drug Discovery Research Group, en Jonathan Powell, MD, voormalig adjunct-directeur van het Bloomberg-Kimmel Institute for Cancer Immunotherapy. Het medicijn, JHU083, is een soort molecuul, een zogenaamde prodrug, dat door cellen in het lichaam wordt omgezet in een actief medicijn.

JHU083 kan specifiek alleen in een tumor in zijn actieve, glutamineblokkerende vorm worden omgezet, waardoor schadelijke bijwerkingen elders in het lichaam worden voorkomen. Studies tonen aan dat het medicijn tumoren doet krimpen, de uitzaaiing van kanker vermindert en de overlevingskansen vergroot bij dieren met huid-, darm-, bloed- en hersenkanker, evenals bij sommige moeilijk te behandelen vormen van borstkanker.

"Barbara Slusher en haar team hebben de chemische samenstelling van het medicijn zo aangepast dat het inactief door het lichaam circuleert en alleen wordt geactiveerd wanneer het kankercellen raakt", legt Zarif uit. "Omdat de actieve vorm alleen in kankercellen vrijkomt, kunnen lagere doses worden gegeven, waardoor het risico op bijwerkingen verder wordt verminderd."

Zarif en zijn collega's toonden aan dat JHU083 het gebruik van glutamine blokkeerde bij prostaat- en blaastumoren bij muizen, waardoor de tumorgroei werd verminderd en tumorceldood werd veroorzaakt. Het herprogrammeerde ook immuunonderdrukkende macrofagen tot immuunstimulerende macrofagen. De macrofagen zelf begonnen tumorcellen te vernietigen. Ze hielpen ook bij het rekruteren van T-cellen en natural killer-cellen naar de tumoren.

Het toevoegen van een immunotherapie genaamd checkpointremmer, die de T-celactivatie in tumoren versterkt, versterkte de effecten van JHU083 niet. Zarif legde uit dat dit waarschijnlijk komt doordat de met JHU083 behandelde tumoren al veel antitumorale immuunactiviteit hadden.

"JHU083 kan een veelbelovende antikankertherapie zijn voor tumoren met immuunonderdrukkende macrofagen en te weinig T-cellen", zegt hij. "Het kan ook een veelbelovend middel zijn voor tumoren die niet reageren op checkpointremmers."

Zarif is van plan samen te werken met collega's van Johns Hopkins om een klinische studie met JHU083 te starten bij patiënten met moeilijk te behandelen vormen van prostaat- of blaaskanker. Ze willen onderzoeken of het middel tumoren verkleint en uitzaaiingen voorkomt. Ze willen ook verder onderzoeken of de combinatie van JHU083 met andere behandelingen de effectiviteit tegen tumoren verbetert.

Het onderzoek werd gepubliceerd in het tijdschrift Cancer Immunology Research.