Het mechanisme van de omzetting van "goede" lipoproteïne in "slechte" lipoproteïne is opgehelderd

Amerikaanse wetenschappers van het Lawrence Berkeley National Laboratory hebben eindelijk ontdekt hoe het cholesterolestertransferproteïne (CETP) zorgt voor de overdracht van cholesterol van 'goede' high-density lipoproteïnen (HDL's ) naar 'slechte' low-density lipoproteïnen (LDL's). Dit opent nieuwe mogelijkheden om veiligere en effectievere CETP-remmers van de volgende generatie te ontwerpen die de ontwikkeling van hart- en vaatziekten zouden kunnen voorkomen.

(1) CETP dringt door in HDL. (2) Vorming van poriën aan beide uiteinden van CETP. (3) De poriën paren met een holte in CETP, waardoor een kanaal voor cholesteroltransport ontstaat, (4) wat resulteert in een afname van de HDL-grootte. (Illustratie door Gang Ren/Berkeley Lab.)

Het team dat als eerste een structurele weergave van de interacties van CETP met HDL's en LDL's vastlegde, staat onder leiding van Gan Ren, specialist in elektronenmicroscopie en materiaalfysicus bij het Lawrence Berkeley National Laboratory. Haar structurele mapping en structuuranalyse ondersteunen de hypothese dat cholesterol via een tunnel door het centrum van het CETP-molecuul van HDL's naar LDL's wordt overgebracht.

Volgens de onderzoekers is CETP een klein (53 kDa), asymmetrisch molecuul dat lijkt op een banaan, met een wigvormig N-terminaal domein en een bolvormig C-terminaal domein. De wetenschappers ontdekten dat het N-terminale domein HDL binnendringt, terwijl het C-terminale domein interageert met LDL. Structurele analyse stelde hen in staat te veronderstellen dat deze drievoudige interactie een kracht kan genereren die de terminals verdraait, waardoor poriën aan beide uiteinden van CETP ontstaan. Deze poriën koppelen zich op hun beurt aan een centrale holte in het CETP-molecuul, waardoor een tunnel ontstaat die dient als een soort aquaduct voor de verplaatsing van cholesterol vanuit HDL.

De resultaten van het werk zijn gepubliceerd in het tijdschrift Nature Chemical Biology.

Hart- en vaatziekten (voornamelijk atherosclerose) blijven de belangrijkste oorzaak van vroegtijdig overlijden in de Verenigde Staten en wereldwijd. Een verhoogd LDL-cholesterolgehalte en/of een verlaagd HDL-cholesterolgehalte in het bloedplasma zijn op hun beurt de belangrijkste risicofactoren voor het ontstaan van hartfalen. Daarom is de ontwikkeling van effectieve CETP-remmers een zeer populaire farmacologische benadering geworden voor de behandeling van hart- en vaatziekten. Ondanks de grootste klinische interesse in CETP was er tot nu toe echter weinig bekend over het mechanisme van cholesteroloverdracht tussen lipoproteïnen. Zelfs hoe CETP zich precies aan deze lipoproteïnen bindt, bleef onduidelijk.

Dhr. Ren legt uit dat het erg moeilijk is om de mechanismen van CETP te bestuderen met behulp van standaard structurele beeldvormingsmethoden, omdat interacties met CETP de grootte, vorm en zelfs de samenstelling van lipoproteïnen, met name HDL, veranderen. Zijn groep slaagde hierin met behulp van een methode genaamd negatieve-contrast-elektronenmicroscopie, een geoptimaliseerd protocol dat hij en zijn collega's ontwikkelden om in beeld te brengen hoe CETP interageert met bolvormige deeltjes van HDL en LDL. Een speciale techniek voor het verwerken van de resulterende beelden maakte het mogelijk om een driedimensionale reconstructie te maken van het CETP-molecuul en het CETP-HDL-adduct. Door de dynamiek van het systeem te modelleren, werd het mogelijk om de moleculaire mobiliteit van CETP te berekenen en veranderingen in verband met cholesteroloverdracht te voorspellen.

Volgens Gan Ren schetst het ontwikkelde model het mechanisme waarmee cholesteroloverdracht plaatsvindt. Dit is inderdaad een belangrijke stap in de richting van het rationele ontwerp van CETP-remmers van de volgende generatie voor de behandeling van hart- en vaatziekten.