Eiwitten in het bloed kunnen ruim zeven jaar vóór de diagnose waarschuwen voor kanker

In een recente studie gepubliceerd in Nature Communications onderzochten Britse onderzoekers de verbanden tussen 1.463 plasma-eiwitten en 19 soorten kanker, met behulp van observationele en genetische benaderingen bij deelnemers uit de Britse biobank. Ze vonden 618 associaties tussen eiwitten en kanker en 317 biomarkers voor kanker, waaronder 107 gevallen die zeven jaar vóór de diagnose van kanker werden ontdekt.

Eiwitten spelen een sleutelrol in de meeste biologische processen, waaronder de ontwikkeling van kanker, en verschillende daarvan zijn bekende risicofactoren of biomarkers voor kanker. Terwijl eerdere studies individuele eiwitten hebben geïdentificeerd die geassocieerd zijn met kanker, maken nieuwe multiplex proteomics-technieken de gelijktijdige beoordeling van eiwitten op grote schaal mogelijk, vooral die eiwitten die nog niet zijn bestudeerd in de context van het kankerrisico.

Prospectieve studies worden geconfronteerd met uitdagingen als gevolg van verwarring en vertekening, maar genetische variaties die de eiwitniveaus beïnvloeden, leveren aanvullend bewijs. Genetische voorspellers, vooral cis-pQTL (proteïne kwantitatieve eigenschap loci), leveren betrouwbaar bewijs van associaties tussen eiwitten en kanker. Integratie van observationele en genetische benaderingen vergroot de kans op het identificeren van eiwitten die mogelijk een causaal verband houden met de ontwikkeling en progressie van kanker.

Deze combinatiemethode helpt de biologie van kanker beter te begrijpen, therapeutische doelen te identificeren en diagnostische biomarkers te ontdekken. Daarom gebruikten de onderzoekers in deze studie een geïntegreerde multi-omics-strategie die prospectieve cohort- en exoomanalyses combineert om eiwitten te identificeren die mogelijk betrokken zijn bij de etiologie van kanker.

Voor het onderzoek werd gebruik gemaakt van gegevens van de UK Biobank, een prospectief cohort van 44.645 volwassenen (na uitsluiting), in de leeftijd van 39 tot 73 jaar, met een mediane follow-up van 12 jaar. Deelnemers voltooiden een beoordeling die een vragenlijst, antropometrische metingen en bloedmonsterafname omvatte. Plasmamonsters werden geanalyseerd met behulp van de Olink Proximity Extension Assay om 1463 eiwitten te kwantificeren. Gegevens over kankerregistratie en sterfte werden verkregen door koppeling aan nationale registers. Exome-sequencinggegevens werden gebruikt om genetische associaties met eiwitniveaus te bestuderen.

Resultaten en discussie Observationele analyses lieten 4921 gevallen van kanker zien met een mediane leeftijd van 66,9 jaar. Mensen die kanker ontwikkelden, bleken een hogere leeftijd, meer verslavingen en een familiegeschiedenis van kanker te hebben vergeleken met het totale analysemonster. Vrouwen met kanker hadden minder kinderen, een eerder begin van de menstruatie, een hoger percentage postmenopauzale status, gebruik van hormoonsubstitutietherapie en geen gebruik van orale anticonceptiva.

In totaal vertoonden 371 eiwitten significante associaties met het risico op ten minste één type kanker, resulterend in 618 eiwit-kankerassociaties. Van deze associaties waren er 304 geassocieerd met eiwitten die verrijkt waren in mRNA-expressie in kandidaat-kankerweefsels of oorspronkelijke cellen. De meeste associaties werden gevonden voor eiwitten geassocieerd met hematologische kankers met hoge mRNA-expressie in B-cellen of T-cellen, maar er werden ook associaties geïdentificeerd met eiwitten met hoge mRNA-expressie in verschillende andere weefsels, zoals lever, nieren, hersenen, maag, longen, dikke darm., slokdarm en endometrium.

Hematologische maligniteiten, waaronder non-Hodgkin-lymfoom (NHL), diffuus grootcellig B-cel non-Hodgkin-lymfoom (DLB-cel non-Hodgkin-lymfoom), leukemie en multipel myeloom, waren verantwoordelijk voor meer dan de helft van de geïdentificeerde associaties.

Significante associaties waren onder meer TNFRSF13B en SLAMF7 met risico op multipel myeloom, PDCD1 en TNFRSF9 met risico op NHL, en FCER2 en FCRL2 met risico op leukemie. Bovendien zijn er associaties gevonden met leverkanker (bijv. IGFBP7 en IGFBP3), nierkanker (bijv. HAVCR1 en ESM1), longkanker (bijv. WFDC2 en CEACAM5), slokdarmkanker (bijv. REG4 en ST6GAL1), colorectale kanker (bijv. Bijv. AREG en GDF15), maagkanker (bijv. ANXA10 en TFF1), borstkanker (bijv. STC2 en CRLF1), prostaatkanker (bijv. GP2, TSPAN1 en FLT3LG), endometriumkanker (bijv. CHRDL2, KLK4 en WFIKKN1) en eierstokkanker (bijv. Bijv. DKK4 en WFDC2).

Er werden minder associaties gevonden voor pancreas-, schildklier-, melanoom- of lip- en mondkanker. Pathway-analyses suggereerden dat de adaptieve immuunrespons een rol zou kunnen spelen bij hematologische kankers. Er werd minimale heterogeniteit gevonden na het stratificeren van associaties op basis van geslacht.

In totaal bleven 107 eiwit-kankerassociaties significant zeven jaar na bloedafname, en genetische analyses ondersteunden 29 daarvan. Daarnaast werden vier associaties ondersteund door zowel langetermijngegevens (>7 jaar) als analyses met betrekking tot cis-pQTL en exome-eiwitgenetische scores (exGS): NHL werd geassocieerd met CD74 en TNFRSF1B, leukemie met ADAM8 en longkanker met SFTPA2. De resultaten identificeerden 38 eiwitten die geassocieerd worden met kankerrisico en die ook doelwit zijn van momenteel goedgekeurde medicijnen, wat duidt op hun potentiële therapeutische gebruik om het kankerrisico te verminderen.

Hoewel dit de grootste cohortstudie is die circulerende eiwitten en kanker onderzoekt, was de analyse beperkt tot basiseiwitniveaus, wat kan hebben geleid tot onderschatting van risico's vanwege regressiebias ten opzichte van het gemiddelde. De kracht was ook beperkt voor zeldzame kankers en ondervertegenwoordigde populaties, wat verdere studies in diverse cohorten vereiste.

Concluderend vond de studie verschillende verbanden tussen bloedproteïnen en het risico op kanker, waarvan er veel zeven jaar voor de diagnose van kanker werden ontdekt. Genetische analyses hebben hun potentiële rol in de ontwikkeling van kanker bevestigd. Bovendien kunnen de resultaten helpen bij het identificeren van proteïnen die kunnen bijdragen aan vroege detectie van kankerstadia bij mensen met een risico, wat veelbelovende biomarkers biedt voor vroege diagnose en verbeterde patiëntresultaten.