Eiwitten in het bloed kunnen meer dan zeven jaar voor de diagnose van kanker waarschuwen

In een recente studie, gepubliceerd in het tijdschrift Nature Communications, keken Britse onderzoekers naar verbanden tussen 1463 plasma-eiwitten en 19 vormen van kanker met behulp van observationele en genetische benaderingen bij deelnemers van de UK Biobank. Ze vonden 618 eiwit-kankerassociaties en 317 kankerbiomarkers, waaronder 107 gevallen die waren ontdekt in de zeven jaar vóór de diagnose.

Eiwitten spelen een sleutelrol in de meeste biologische processen, waaronder de ontwikkeling van kanker, en sommige zijn bekende risicofactoren of biomarkers voor kanker. Hoewel eerdere studies individuele eiwitten hebben geïdentificeerd die verband houden met kanker, maken nieuwe multiplex proteomics-methoden de gelijktijdige beoordeling van eiwitten op grote schaal mogelijk, met name die eiwitten die nog onontgonnen zijn in de context van kankerrisico.

Prospectieve studies worden geconfronteerd met uitdagingen vanwege confounding en bias, maar genetische variaties die de eiwitniveaus beïnvloeden, leveren aanvullend bewijs. Genetische voorspellers, met name cis-pQTL's (loci voor eiwitkwantitatieve eigenschappen), leveren robuust bewijs voor associaties tussen eiwitten en kanker. De integratie van observationele en genetische benaderingen vergroot de kans op het identificeren van eiwitten die mogelijk causaal verband houden met de ontwikkeling en progressie van kanker.

Deze gecombineerde aanpak helpt om de biologie van kanker beter te begrijpen, therapeutische doelen te identificeren en diagnostische biomarkers te ontdekken. Daarom gebruikten de onderzoekers in deze studie een geïntegreerde multi-omicsstrategie die prospectieve cohort- en exoomanalyses combineert om eiwitten te identificeren die mogelijk betrokken zijn bij de etiologie van kanker.

De studie maakte gebruik van gegevens van de UK Biobank, een prospectief cohort van 44.645 volwassenen (na uitsluitingen) in de leeftijd van 39-73 jaar, met een mediane follow-up van 12 jaar. De deelnemers ondergingen een assessment, waaronder een vragenlijst, antropometrische metingen en bloedafname. Plasmamonsters werden geanalyseerd met de Olink Proximity Extension Assay om 1463 eiwitten te kwantificeren. Gegevens uit kanker- en overlijdensregistratie werden verkregen door koppeling aan nationale registers. Exoomsequentiegegevens werden gebruikt om genetische associaties met eiwitniveaus te onderzoeken.

Resultaten en discussie Observationele analyses omvatten 4921 gevallen van kanker met een mediane leeftijd van 66,9 jaar. Mensen die kanker ontwikkelden, bleken een hogere leeftijd, een hogere mate van verslaving en een familiegeschiedenis van kanker te hebben in vergelijking met de gehele analysegroep. Vrouwen met kanker hadden minder kinderen, een eerdere menstruatie, een hogere postmenopauzale status, gebruikten hormoonvervangingstherapie en gebruikten geen orale anticonceptiva.

In totaal vertoonden 371 eiwitten significante associaties met het risico op ten minste één type kanker, wat resulteerde in 618 eiwit-kankerassociaties. Van deze associaties waren er 304 geassocieerd met eiwitten met een verhoogde mRNA-expressie in kandidaatweefsels of cellen met kankeroorsprong. De meeste associaties werden gevonden voor eiwitten geassocieerd met hematologische kankers met een hoge mRNA-expressie in B- of T-cellen, maar er werden ook associaties gevonden met eiwitten met een hoge mRNA-expressie in diverse andere weefsels, zoals lever, nieren, hersenen, maag, longen, dikke darm, slokdarm en endometrium.

Hematologische maligniteiten, waaronder non-Hodgkin-lymfoom (NHL), diffuus grootcellig B-cel non-Hodgkin-lymfoom (DLB-cel non-Hodgkin-lymfoom), leukemie en multipel myeloom, waren verantwoordelijk voor meer dan de helft van de geïdentificeerde verbanden.

Significante associaties waren onder meer TNFRSF13B en SLAMF7 met het risico op multipel myeloom, PDCD1 en TNFRSF9 met het risico op NHL, en FCER2 en FCRL2 met het risico op leukemie. Daarnaast zijn er associaties gevonden met leverkanker (bijv. IGFBP7 en IGFBP3), nierkanker (bijv. HAVCR1 en ESM1), longkanker (bijv. WFDC2 en CEACAM5), slokdarmkanker (bijv. REG4 en ST6GAL1), colorectale kanker (bijv. AREG en GDF15), maagkanker (bijv. ANXA10 en TFF1), borstkanker (bijv. STC2 en CRLF1), prostaatkanker (bijv. GP2, TSPAN1 en FLT3LG), endometriumkanker (bijv. CHRDL2, KLK4 en WFIKKN1) en eierstokkanker (bijv. DKK4 en WFDC2).

Er werden minder associaties gevonden voor pancreas-, schildklier-, melanoom-, lip- en mondkanker. Pathway-analyses suggereerden dat de adaptieve immuunrespons een rol zou kunnen spelen bij hematologische kankers. Er werd minimale heterogeniteit gevonden na stratificatie van associaties naar geslacht.

In totaal bleven 107 eiwit-kankerassociaties significant zeven jaar na de bloedafname, en genetische analyses ondersteunden 29 daarvan. Daarnaast werden vier associaties ondersteund door zowel langetermijngegevens (> 7 jaar) als analyses, waaronder cis-pQTL en exome protein genetic scores (exGS): NHL werd geassocieerd met CD74 en TNFRSF1B, leukemie met ADAM8 en longkanker met SFTPA2. De resultaten identificeerden 38 eiwitten die geassocieerd zijn met kankerrisico en die ook doelwit zijn van momenteel goedgekeurde geneesmiddelen, wat wijst op hun potentieel voor therapeutisch gebruik om het kankerrisico te verlagen.

Hoewel dit de grootste cohortstudie is die circulerende eiwitten en kanker onderzoekt, beperkte de analyse zich tot de basale eiwitniveaus, wat mogelijk heeft geleid tot een onderschatting van de risico's als gevolg van gemiddelde bias in de regressie. De power voor zeldzame kankers en ondervertegenwoordigde populaties was ook beperkt, waardoor verder onderzoek in diverse cohorten noodzakelijk was.

Concluderend identificeerde de studie verschillende verbanden tussen bloedeiwitten en het risico op kanker, waarvan vele tot zeven jaar vóór de diagnose werden ontdekt. Genetische analyses bevestigden hun potentiële rol in de ontwikkeling van kanker. Bovendien kunnen de bevindingen helpen bij het identificeren van eiwitten die vroege detectie van kankerstadia bij risicopatiënten mogelijk maken, wat veelbelovende biomarkers biedt voor vroege diagnose en betere patiëntresultaten.